Vamorolone
15. května 2017
Vamorolone
= VPB15, jedná se o steroid, který vykazuje méně nežádoucích účinků (na rozdíl od prednisonu či deflazacortu) a to při zachování své efektivní složky (= disociativní steroid)
Tento lék může být nejvíce přínosný dětem, které jsou jinak chronicky léčeny kortikosteroidy.
Jak fungují glukokortikoidy?
Gklukokortikoidy mají mnoho mechanismů účinku včetně transaktivace, transreprese, fyzikálně-chemických účinků na buněčné membrány, synchronizaci buněčného dělení a remodelace tkáně, zkříženou reakci s jinými receptory steroidních hormonů. Což vede k mnoha nežádoucím účinkům (ovlivnění kostního metabolismu, atrofie svalů apod.). Efekt u DMD je dán především protizánětlivým účinkem pomocí transreprese (inhibice NF-kB). Výhodou Vamorolonu je, že ztrácí transaktivační vlastnosti, čímž může ztratit i nežádoucí vedlejší účinky.
Farmakodynamické biomarkery:
Potlačení nadledvin nadledviny produkují mj. kortizol. Farmakologické glukokortikoidy jako prednison a deflazacort jsou rozpoznány jako forma kortizolu, který produkují nadledviny. Tím se pomocí negativní zpětné vazby tvorba „přirozeného“ kortizolu z nadledvin utlumí. Vamorolone však vykazuje 100násobně krát nižší aktivitu v potlačení nadledvin
Kostní metabolismus Prednison či deflazacort negativně ovlivňují kostní metabolismus, což způsobuje křehkost kostí a také zástavu růstu u dětí. K měřeným farmakodynamickým biomarkerům patří osteokalcin (tvorba kosti) a CTX1 (ztráta kostní hmoty). Vamorolon neprokázal žádné změny markerů kostního obratu, osteokalcinu nebo CTX1, až do 20 mg / kg / den ve studiích fáze 1. Naproti tomu přednison vykazuje významné změny pouze při dávce 0,2 mg / kg / den. Markery kostí jsou sledovány ve všech klinických studiích s Vamorolonem.
Inzulinová rezistence Glukóza (cukr) je přenášena krví k tkáním a představuje hlavní energetický substrát. Inzulín je produkován slinivkou břišní a snižuje hladinu cukru v krvi. Jeho dvě hlavní funkce je ukládání glukózy do zásob v játrech a otevírání(„odemykání“) všech buněk v těle pro vstup glukózy, která je v nich chemicky spálena, aby tak buňky mohly z glukózy získat energii. Tedy normální sval je vysoce citlivý na inzulín a je schopen udržovat přiměřené zásoby energie ve svalu. Glukokortikoidní léky však tento proces narušují tím, že vytváří rezistenci inzulinu ke svalům – označováno jako inzulinová rezistence. Tím dochází k horšímu využití glukózy jako zdroji energie ve svalech. Vamorolon neprokázal žádný důkaz indukce inzulínové rezistence na 20,0 mg / kg / den ve studiích fáze 1. Naproti tomu prednison vyvolává inzulinovou rezistenci při dávce 0,2 mg / kg. Inzulínová rezistence je sledována ve všech studiích s vamorolonem testováním hladin inzulinu a glukózy na lačno.
Imunosuprese = potlačení imunity. Prednison má protizánětlivé účinky, ale zároveň také potlačuje imunitu. Vamorolon neprokázal žádné potlačení B buněk do 20,0 mg / kg / den ve studiích fáze 1. Naproti tomu prednison vede ke snížení počtu B buněk v dávkách 0,2 mg / kg. B-buňky a jiné typy krevních buněk jsou sledovány ve všech klinických studiích s vamorolonem jako biomarker pro potlačení imunity.
Nyní probíhá druhá fáze klinické studie, která je sponzorována firmou ReveraGen BioPharma. Jedná se o otevřenou studii s postupně navyšující dávkou VPB15, na kterou bude navazovat 2a prodloužená studie. Během 2a fáze klinické studie bude skupina 48 DMD chlapců, kteří zatím nebyli léčeni steroidy a jsou ve věku 4 až 7 let, rozdělena na 4 podskupiny dle dávky Vamorolonu (0.25 mg/kg, 0.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, and 6.0 mg/kg). Chlapci v každé skupině budou užívat Vamorolone jednou denně po dobu 2 týdnů, včetně následné 2 týdenní pauzy. Účastníci studie poté budou přeřazeni do 2a prodloužené studie, kde budou pokračovat v léčbě stejnou dávkou VPB15 po dobu 24 týdnů. Hlavním cílem 2a fáze klinické studie je hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky Vamorolonu. Hlavním cílem 2a prodloužené studie je pak hodnocení dlouhodobé bezpečnosti, snášenlivosti a účinnostitohoto preparátu. Zahájení fáze 2b je plánováno na druhou polovinu roku 2017 také v České republice.
Zdroje:
http://www.detskydiabetes.cz/funkce-inzulinu
http://www.reveragen.com/vamorolone/
Přehledy duben 2017 – Parent Project.