Přehled z výzkumu - březen/duben 2019

Březen

Fáze 1/2 studie ukazuje, že by přípravek Edasalonexent mohl zpomalovat progresi onemocnění u chlapců s Duchenne MD

Podle první části výsledků studie fáze 1/2 byla experimentální léčba přípravkem edasalonexent dobře snášena, neukázala žádné potíže s bezpečností a blokovala protein klíčový pro svalová onemocnění u chlapců s DMD (DMD)

Přípravek Edasalonexent obsahuje kyselinu salicylovou a omega-3 nenasycenou mastnou kyselinu dokosahexaenovou – dvě účinné látky potřebné k vytváření molekul. Obě nezávisle blokují NF-kB, ale podle společnosti Catabasis je jejich kombinace mnohem účinnější než pouhé působení každé zvlášť. 

Joanne Donovan, MD, PhD, generální ředitelka společnosti Catabasis uvedla v tiskové zprávě, že „kromě dobré snášenlivosti pediatrickými pacienty s DMD ukázala data z fáze 1, že přípravek edasalonexent (CAT-1004) inhiboval NF-κB“. Jak dále uvedla, „znamenalo by to, že edasalonexent má potenciál zpomalit progresi onemocnění u všech pacientů postižených DMD“.

Výsledky části 2 a rozšířené studie ukázaly, že chlapci užívající edasalonexent rostli normálně a vykazovali jak zachovanou funkci svalů, tak zpomalenou progresi onemocnění. Během 72 týdnů léčby se celkový index tělesné hmotnosti chlapců snížil z percentilu 70 na 55, tedy blíže k průměrnému indexu tělesné hmotnosti zdravých chlapců ve stejném věkovém rozmezí.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/03/01/edasalonexent-well-tolerated-may-limit-disease-progression-in-boys-with-duchenne-md-phase-1-2-trial-shows/

Studie SYROS bude testovat přípravek Raxone (Idebenone) jako potenciální  léčbu DMD

Společnost v současnosti vybírá účastníky Fáze 3 studie SIDEROS-E (NCT03603288). Jejím  cílem je zhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku Raxone u pacientů s DMD, kteří dokončili studii SIDEROS (NCT02814019).

Idebenone je syntetickou variantou ubichinonu, klíčového antioxidantu, který také hraje roli v produkci energie v buňce.

Jeho antioxidační vlastnosti znamenají, že sloučenina pomáhá bojovat proti škodlivým molekulám volných radikálů.

V roce 2015 společnost Santhera navrhla dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou fázi 3 studie nazvanou DELOS (NCT01027884). Celkem 64 pacientů (ve věku 10–18 let) bylo náhodně rozděleno do skupin, kterým byl třikrát denně s jídlem po dobu 52 týdnů podáván přípravek Raxone (900 mg/den) nebo placebo. Výsledky ukázaly, že Raxone snížil ztrátu respiračních funkcí, což oddálilo potřebu nasazení umělé ventilace o tři roky.

Ve studii SYROS vyšetřovatelé shromáždili dlouhodobá skutečná retrospektivní data od 18 pacientů, kteří dokončili studii DELOS a pokračovali v léčbě přípravkem Raxone (stejná dávka) po dobu přibližně 4,2 roku (rozmezí 2,4–6,1 let).

Pacienti mohli používat experimentální léčbu z důvodu programu rozšířeného přístupu (EAP), který je také známý jako „compassionate use“. Program poskytuje pacientům přístup k léčivým přípravkům, biologickým látkám a zdravotnickým prostředkům používaným k diagnostice, monitorování nebo léčbě pacientů se závažnými onemocněními, u nichž nejsou mimo klinické studie k dispozici žádné srovnatelné nebo uspokojivé možnosti léčby.

Podobně jako studie DELOS ukazuje SYROS, že Raxone snižuje pokles dýchacích funkcí o 50 procent, s ohledem na předpokládanou nucenou vitální kapacitu každého pacienta.

Důležité je, že příznivý účinek přípravku Raxone byl zachován po dobu až šesti let. Léčba byla také spojena s nižším výskytem nežádoucích plicních příhod a hospitalizací.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/03/06/idebenone-raxone-shows-promise-as-dmd-therapy/

Santhera žádá EMA o udělení podmínečného povolení přípravku Idebenone k léčbě dýchacích problémů u DMD

Santhera Pharmaceuticals má v úmyslu podat u Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) žádost o podmínečné rozhodnutí o registraci idebenonu pro léčbu respirační dysfunkce u Duchenneovy svalové dystrofie (DMD).

Společnost stále pokračuje ve shromažďování údajů o této terapii a hledá účastníky do fáze 3 klinické studie (NCT03603288) nazvané SIDEROS-E. Studie se zaměří na posouzení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti idebenonu u pacientů s DMD, kteří dokončili fázi 3 studie SIDEROS (NCT02814019).

Přípravek Puldysa bude indikován k léčbě respirační dysfunkce u pacientů s DMD, kteří neužívají glukokortikoidy.

Stejně jako u studie DELOS ukázaly výsledky studie SIDEROS, že idebenon omezil pokles respiračních funkcí o 50%. Pokles respiračních funkcí byl měřen pomocí předpokládané nucené vitální kapacity plic jednotlivých pacientů.

Přípravek Idebenone, prodávaný pod obchodním názvem Raxone, je již v Evropě schválen k léčbě vad zraku u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let trpících Leberovou hereditární optickou neuropatií (LHON). Pro léčbu pacientů s DMD bude přípravek označen názvem Puldysa, aby bylo možné rozlišovat mezi těmito dvěma indikacemi.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/03/29/santhera-filing-ema-conditional-marketing-authorization-idebenone/

Odborníci se obávají, že by mohl mít Brexit vliv na pacienty se vzácnými onemocněními ve Velké Británii.

 Madeline Collinová, 24letá aktivistka s Gaucherovou chorobou, se obává, že pokud Velká Británie opustí na konci tohoto měsíce Evropskou unii (EU), utrpí tím pacienti jako je ona.

Collinová je na toto téma odborníkem. Pro účely své disertační práce na University of Bath analyzovala dlouhodobý dopad Brexitu na 3,5 milionu lidí v Anglii, Skotsku, Severním Irsku a Walesu, kteří trpí vzácnými onemocněními – a dospěla k závěru, že Brexit nepřinese nic dobrého.

„Až do hlasování o Brexitu v roce 2016 měly advokační skupiny pro vzácná onemocnění z Velké Británie vždy klíčový význam pro práci EU,“ napsala Collinová ve své dosud neuveřejněné práci. Nicméně varovala, že by Brexit – nyní stanovený na 29. března, pokud britský parlament se souhlasem členské 27 neschválí prodloužení - mohl podkopat práci těchto charitativních organizací.

Asi 50 britských pacientských advokačních skupin patří v současné době k Eurordis, koalici 837 menších organizací se sídlem v Paříži, která prosazuje lepší diagnostiku asi 7 000 vzácných onemocnění a zjednodušení přístupu k léčivým přípravkům napomáhajícím léčbě těchto onemocnění. Prostřednictvím Eurordisu například v roce 2011 získali všichni britští občané právo na genetické testování, které by jim pomohlo zjistit, zda jsou nositeli genů spojených s dědičnými vadami.

Svalová atrofie News fóra jsou místem, kde se můžete spojit s dalšími pacienty, sdílet tipy a hovořit o nejnovějším výzkumu.

Obzvláště znepokojivá je podle Collinové skutečnost, že jakmile se Británie definitivně rozejde s Bruselem, budou výrobci léčiv i samotná britská vláda přistupovat k pacientům se vzácným onemocněním s mnohem menším zájmem.

S účinností od 30. března bude EMA sídlit mimo budovu Spark a to až do doby než bude k dispozici její konečné sídlo v amsterdamské čtvrti Zuidas.  Zatím uvedla EMA v tiskovém prohlášení, že téměř 350 zaměstnanců se již přestěhovalo do Nizozemska. Řada zaměstnanců EMA bude pracovat z Londýna, přesto agentura stále očekává, že ztratí přibližně 25 procent z celkového počtu 900 zaměstnanců.

„Hard“ Brexit by mohl být katastrofální.

Dalším skutečným problémem po Brexitu je ztráta klíčového financování EU, bez něhož britští výzkumníci již pravděpodobně nebudou nadále schopni financovat klinické testy.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/03/14/brexit-could-devastate-uk-rare-disease-patients-experts-warn/

Studie na zvířatech ukazuje, že přípravek Vamorolone bezpečně napomáhá zachování funkčnosti kosterního a srdečního svalstva

Studie na zvířecích modelech onemocnění ukazuje, že přípravek Vamorolone, experimentální léčivo pro léčbu Duchenneovy svalové dystrofie (DMD), kombinuje výhody dvou existujících terapií - prednizonu a eplerenonu. Látka má pozitivní účinek na zdraví srdce a svalů, ale s menším množstvím škodlivých vedlejších účinků.

Studie „Vamorolon působí na duální jaderné receptory, čímž léčí zánětlivé procesy a dystrofické kardiomyopatie“ byla publikována v Life Science Alliance.

Ukázalo se, že eplerenon, antagonista receptoru mineralokortikoidů (MR), zpomaluje progresi onemocnění srdce u pacientů s DMD a po desetiletí se používá k léčbě srdečního selhání a vysokého krevního tlaku.

V naší studii experimentální lék vamorolone bezpečně působí jak na GR při léčbě chronického zánětu, tak MR při léčbě srdce.“

Výsledky ukázaly, že léčba aldosteronem a aktivace MR vedly k významnému zvýšení velikosti ledvin a vysokému krevnímu tlaku jak u zdravých myší, tak i u myších modelů DMD. Avšak bylo prokázáno, že u zvířecích modelů DMD eplerenon, spironolakton a vamorolon zvětšení ledvin a zvýšenému krevnímu tlaku zabránily.

„Tyto nálezy mají potenciál pomoci současným i budoucím pacientům. Lékaři již některé tyto léky předepisují. Naše nová data podporují použití antagonistů MR, jako je eplerenon, k ochraně srdce při DMD, zejména pokud pacienti užívají prednison,“ řekl Heier.

„Naše data nabízejí nový pohled na steroidní mechanismy, objasňují molekulární patogenezi dystrofické kardiomyopatie a identifikují vamorolon jako lék svého druhu, který se zaměřuje na duální receptory s cílem léčit zánětlivé procesy a příčiny selhání srce,“ napsali vědci.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/03/15/vamorolone-safely-aids-skeletal-and-heart-muscle-animal-study-finds/

Studie na myších modelech ukazuje, že by nové rozšířené verze mikrodystrofinu mohly pomoci obnovit funkci svalů u DMD

V preklinických modelech svalové dystrofie Duchenne (DMD) prokázaly uměle vytvořené malé verze dystrofinového proteinu, známé jako mikrodystrofiny, schopnost posílit svalovou sílu a funkci.

Studie „Vývoj nových mikrodystrofinů s rozšířenou funkčností“ se objevila v časopise Molecular Therapy.

Navzdory jasným důkazům, že použití menších proteinů je možné a může zmírnit symptomy DMD, postrádají tyto malé verze stále některé funkční vlastnosti přirozeného proteinu dystrofin.

Tým vedený Jeffreym Chamberlainem, PhD, profesorem na Lékařské fakultě WU a ředitelem specializovaného výzkumného střediska pro Svalové dystrofie senátora Paul D. Wellstona v Seattlu, vyvinul novou verzi mikrodystrofinu.

Kombinovali různé malé části proteinu s cílem vytvořit jeho malé verze, které umožnily zachovat přirozenou funkci původního proteinu. Tyto mikrodystrofiny pak byly vloženy do bezpečného virového vektoru, který by mohl být použit k dodávání potenciálních terapeutických proteinů do svalových buněk.

Společnost Solid Bioscience použila jeden z těchto mikrodestrofinových konstruktů pro vývoj experimentální genové terapie SGT-001, která je v současné době testována na dětech s DMD v otevřené klinické studii (NCT03368742) zvané IGNITE DMD.  Studie neustále nabírá způsobilé pacienty na University of Florida.

Evropská léková agentura EMA a Americký úřad pro potraviny a léčiva FDA přiznaly přípravku SGT-001 označení „léčivo pro vzácná onemocnění“ a byl schválen jako potenciální léčba DMD.  FDA také zařadil toto léčivo do zrychleného řízení, čímž se urychlí jeho testování v klinických studiích a případný schvalovací proces.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/03/20/enhanced-microdystrophin-versions-developed-dmd-treatment/

 

CRISPR-Cas9 koriguje běžnou mutaci způsobující DMD u myší a lidských buněk

Výsledky studie ukazují, že obnovení funkčního dystrofinového genu pomocí nástroje pro úpravu genomu CRISPR-Cas9 korigovalo u myší a lidských buněk běžnou mutaci zapříčiňující Duchenneovou svalovou dystrofii (DMD), deleci exonu 44.

Nové poznatky představují další významný krok směrem k možnému klinickému užití přípravku CRISPR-Cas9 jako terapie pro DMD.

Časopis Science Advances uveřejnil studii „CRISPR-Cas9 opravuje mutace vzniklé delecí exonu 44 u svalové dystrofie Duchenne na myších a lidských buňkách“.

CRISPR-Cas9 je nedávno objevený systém, který je možné použít k odebírání nebo přidávání malých kousků DNA na specifickém místě v genomu, což je proces známý jako editace genů.

Aby proces fungoval, jsou zapotřebí dvě klíčové složky: vodící RNA a enzym pro krácení DNA nazvaný Cas9.

Vodící RNA je malý kousek RNA (genetický messenger zkopírovaný z DNA), který obsahuje krátkou sekvenci schopnou vázat se na cílovou oblast genomu. Vodící RNA se také váže na enzym Cas9 a navádí jej do cílového místa.

Po dosažení cílového místa v genomu začne enzym Cas9 štěpit DNA. Pak vlastní opravný mechanismus DNA v buňce umožní přidání nebo odstranění částí genetického materiálu nebo nahrazení jeho segmentů vlastní sekvencí DNA.

Pro tento případ navrhli vědci několik vodicích RNA, jejichž cílem je nasměrovat Cas9 a provést změny u exonů 43 a 45, které obklopují defektní exon 44.

Pomocí virového vektoru AAV9 běžně používaného pro genovou terapii vědci vpravili genetický materiál kódující Cas9 a vodící RNA dovnitř buněk.

Tato technika přinesla úspěchy při korekci genu DMD a obnovení proteinu dystrofin v buňkách srdečního svalu (kardiomyocyty) odvozených od kmenových buněk pacientů s DMD nesoucích deleci exonu 44.

Aby ukázali, že je možné tento typ léčby použít i na živém organismu, vědci geneticky modifikovali myši tak, aby nesly deleci exonu 44 deleci podobnou té, která je přítomna u lidských pacientů. Těmto myším byla injekčně podána látka CRISPR-Cas9 do svalu nohy.

Výsledky ukázaly, že tři týdny po injekcích byl gen DMD opraven a produkce proteinu dystrofin byla obnovena jak v srdci, tak v kosterním svalstvu myší, včetně svalů předních a zadních končetin a hrudníku (bránice). Kromě toho studie také testovala různé dávky a sekvence vodící RNA pro optimalizaci protokolu korekce genů. Tyto testy ukázaly, že poměr Cas9 a vodící RNA silně ovlivňuje účinnost metody.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/03/22/crispr-cas9-corrects-dmd-causing-mutation-in-mice-human-cells/

 

Duben:

Slibné výsledky fáze 3 klinické studie otevírají dveře registraci Casimersenu u FDA

„Casimersen (SRP-4045) od společnosti Sarepta Therapeutics, jeden z experimentálních léčivých přípravků využívající skipping exonů pro léčbu svalové dystrofie Duchenne (DMD), vykázal v průběžné analýze právě probíhající fáze 3 klinické studie slibné výsledky.

Skippingové přípravky, jako jsou casimersen a golodirsen (SRP-4053), pracují tak, že pomocí specifických molekul - antisense oligonukleotidů - vyřazují exony, které byly ztraceny a/nebo poškozeny. Tímto způsobem částečně „opraví“ sekvenci kódující DMD, což znamená, že může být vytvořen funkční, ale stále abnormálně krátký dystrofin.

Přestože obě látky účinkují stejně, jsou casimersen a golodirsen navrženy tak, aby vylučovaly různé exony (exon 45 a 53), což znamená, že budou tyto skippingové terapie vhodné pouze pro pacienty nesoucí specifické mutační defekty v těchto exonech.

Fáze 3 studie ESSENCE (NCT02500381), známá také jako 4045-301, je globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie určená k posouzení bezpečnosti a účinnosti podávání casimersenu a golodirsenu pacientům s DMD nesoucím genetické mutace v exonech 45 nebo 53.

Výsledky ukázaly, že po 48 týdnech léčby měli pacienti užívající casimersen významně vyšší hladiny dystrofinu ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. U pacientů léčených přípravkem Casimersen došlo ke zvýšení normálních hladin proteinu o 0,811% ve srovnání se stavem před zahájením léčby.

Navíc kvantitativní real-time polymerázová řetězová reakce (qPCR; technika, která umožňuje výzkumníkům měřit hladiny exprese genů) ukázala, že u všech pacientů léčených casimersenem a testovaných pomocí qPCR dochází k skippingu exonu 45, což potvrzuje 100% účinnost léčby.

Data ukázala pozitivní korelaci mezi zlepšením produkce proteinu a účinkem casimersenu na indukci „přeskakování“ exonu 45.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/04/05/sareptas-casimersen-shows-promising-results-phase-3-trial/

Studie na myších modelech ukazuje, že by zvyšování hladin dystrofinu a utrofinu mohlo napomoci ochránit svaly pacientů s DMD

Studie provedená na myším modelu svalové dystrofie Duchenne(DMD) naznačuje, že by použití genetického inženýrství k obnově dystrofinu a současné zvýšení hladiny utrofinu, podobného proteinu, mohlo vést k viditelnějšímu zlepšení funkce svalů, než pokud budou tyto přístupy používány samostatně.

Současné přístupy na bázi náhrady dystrofinu u pacientů s DMD mají svá omezení, jako například to, že nejsou aplikovatelné na specifické podskupiny pacientů, a genové terapie se potýkají s nízkou účinností a špatným zacílením ve fibrotickém (zjizveném) svalu. Tyto postupy nepřinášejí produkci dystrofinu s plnou délkou, který u pacientů s DMD chybí.

Předklinické studie naznačují, že kombinační terapie, včetně té mikro-dystrofinové,  jsou pro pacienty prospěšnější než samostatné využití jednotlivých léčebných postupů. Kombinační terapie však vyžadují podávání dvou virových vektorů, což se může ukázat jako překážka v jejich běžném klinickém použití.

„Strategie zvyšování hladiny utrofinu je tedy možné aplikovat na mírně postižené pacienty s Beckerovou chorobou, kteří mají snížené hladiny dystrofinu“.

Následné experimenty hodnotily obnovení hladiny dystrofinu pomocí přeskočení exonu. Po podání jedné dávky látky zvané P-PMO umožnil exon skipping u myšího modelu DMD buněčnému mechanismu „přeskočit“ narušená místa v genech. To vedlo k 33 % až 34 % obnově produkce dystrofinu ve svalech dolních končetin (přední sval holenní) mdx myší, aniž by byla tato změna jakkoli ovlivněna dodatečným mírným nebo prudkým zvýšením hladiny utrofinu.

„Poprvé jsme ukázali, že utrofin a dystrofin, jsou-li vytvořené na stejném místě a působí-li na primární příčinu DMD, mohou být použity v kombinaci a nabízejí další funkční výhody oproti normálnímu stavu,“ napsali vědci.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/04/10/raising-both-dystrophin-and-utrophin-levels-may-rescue-muscles-in-dmd-mouse-study-suggests/

Studie na myších modelech naznačují, že by jediná dávka genové terapie CRISPR-Cas9 mohla úspěšně dlouhodobě nebo dokonce navždy léčit DMD.

Vzhledem k faktu že onemocnění zapříčiňuje pouze jediný gen, je DMD ideálním cílem pro genovou terapii. Nejnovější studie, které testovaly genovou terapii na preklinických modelech DMD, tj. buňkách pacientů kultivovaných v laboratoři nebo na zvířecích modelech nemoci, přinášejí povzbudivé výsledky. Pozitivní výsledky byly také nalezeny v klinických studiích. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost těchto léčebných postupů však ještě nebyla zcela potvrzena.

Cas9 je enzym bakteriálního původu, který bude fungovat jako molekulární „nůžky“ k přestřižení genové sekvence DMD. Bohužel, kvůli bakteriální povaze Cas9 může  u pacientů dojít k imunitní reakci, čímž se zpochybňuje bezpečnost a účinnost léčby.

Někteří pacienti navíc vykazovali již existující imunitu proti Cas9, pravděpodobně proto, že už byli někdy bakteriím nesoucím Cas9 vystaveni.

Výzkumníci uvedli, že přestože jsou tyto nálezy povzbudivé, imunitní systém myši často funguje odlišně od lidského, takže je třeba při převádění těchto výsledků do studií na lidech dbát zvýšené opatrnosti.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/04/12/crispr-cas9-gene-therapy-may-succeed-as-long-term-dmd-treatment-study/

FDA přiznala přípravku Pamrevlumab, potenciální léčbě fibrózy u DMD pacientů, označení  lék na vzácná onemocnění (sirotčí lék)

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil označení sirotčí lék (lék pro vzácná onemocnění) léčivému přípravku pamrevlumab (FG-3019) od společnosti FibroGen, jakožto potenciálnímu antifibróznímu léku pro pacienty s DMD.

Pamrevlumab je lidská monoklonální protilátka, která blokuje aktivitu růstového faktoru pojivové tkáně (CTGF), proteinu podílejícího se na jizvení tkáně (fibróze). Tento protein je příčinou rozvoje některých poruch, včetně idiopatické plicní fibrózy (IPF), rakoviny pankreatu a DMD. Je znám jako protilátka proti CTGF.

Pamrevlumab je v současné době testován v otevřené fázi 2 klinické studie (NCT02606136), která hodnotí jeho účinnost a bezpečnost u nechodících pacientů s DMD v centrech po celých Spojených státech. Studie příjímala dvacet jedna chlapců do věku 12 let, kteří dostávají intravenózní (IV) infuzi pamrevlumabu (35 mg/kg) každé dva týdny po celkovou dobu 156 týdnů (tři roky). Po prvním roce léčby se očekává průběžná analýza; v závislosti na zjištěních mohou být přijímáni další pacienti.

Primárním výsledkem studie bude meziroční změna hodnoty nucené vitální kapacity (FVC, množství vzduchu, které je pacient schopen vydechnout po hlubokém nádechu) od počátku studie až do 104. týdne (2 roky).

Sekundárními výsledky budou změny v dalších hodnotách respirační síly od začátku studie (výchozí hodnota) do druhého roku léčby (např. vynucený výdechový objem, maximální inspirační tlak) a síly svalů (např. síla stisku, síla sevření prsty) a zjizvení tkání (skóre srdeční fibrózy).

Pamrevlumab je také v klinických studiích a získal označení „sirotčí lék“. FDA ho navíc, coby potenciální léčbu IPF a karcinomu pankreatu, zařadil do zrychleného procesu vývoje.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/04/17/fda-designates-pamrevlumab-by-fibrogen-orphan-drug-for-dmd/

Výsledky fáze 1 klinické studie ukazují, že je terapie přeskakující exon 51 od společnosti Wave chlapci s DMD dobře snášena

Slibné údaje o bezpečnosti a snášenlivosti vyplývající z fáze 1 klinické studie přípravku suvodirsen (WVE-210201), experimentálního léčiva společnosti Wave Life Sciences založeného na skippingu exonů u chlapců s svalovou dystrofií Duchenne (DMD), otevírají dveře fázi 2/3 klinické studie, která bude zahájena ještě v tomto roce.

Přípravek Suvodirsen přeskakuje exon 51, což znamená, že k léčbě přípravkem společnosti Wave budou vhodní pouze pacienti se specifickými mutacemi v tomto exonu.

K vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a plazmatické hladiny suvodirsenu podávaného intravenózně (do žíly) skupině chlapců s DMD vhodných ke skippingu exonu 51 byla navržena globální, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná fáze 1 klinické studie.

67 % chlapců léčených suvodirsenem a 80 % pacientů léčených placebem zaznamenalo během studie nejméně jeden nežádoucí účinek.

Nejčastější nežádoucí účinky – včetně horečky, bolesti hlavy, zvracení a rychlé tepové frekvence – byly mírné a snadno řešitelné, buď spontánně nebo léčbou.

Nebyly hlášeny žádné případy vykazujcí závažné nežádoucí účinky, úmrtí nebo přerušení léčby způsobené nežádoucími účinky.

Ve skupině s dávkou 5 mg/kg se u pacientů vyskytly nežádoucí příhody během 24 hodin po infuzi spojené s okamžitým zvýšením citlivého C-reaktivního proteinu, jež je markerem zánětu a hladinami komplementového faktoru Bb, což je indikátor poruchy regulace imunitního systému. Obě akce byly vyřešeny do týdne.

U hladin krevních destiček nebo funkce ledvin nebo jater nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny.

Suvodirsen byl pro pacienty bezpečný a byl dobře tolerován.

Na základě poznatků od prvních čtyř dávkovacích skupin, vybrala v prosinci 2018 společnost Wave dávky, ve kterých bude suvodirsen podáván v připravované globální, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi 2/3 studii DYSTANCE 51 (NCT03907072).

Společnost plánuje spustit studii DYSTANCE 51 v červenci a použít vzniklá data jako podklady pro celosvětové schválení suvodirsenu.

Suvodirsen je také testován v otevřené navazující studii zahájené v srpnu 2018 s pacienty, kteří se zúčastnili předchozí fáze 1 této studie.

„Jsme potěšeni, že fáze 1 studie suvodirsenu přináší příznivé výsledky bezpečnosti a snášenlivosti. To nám umožňuje rychle postupovat do fáze 2/3 klinického vývoje s dávkami, u kterých očekáváme, že se vejdou do terapeutického okna. Předpokládáme, že budeme moci ještě v tomto roce informovat o průběžných údajích o účinnosti vyplývajících z probíhající otevřené navazující studie suvodirsenu. Tato data hodláme použít jako důležitou součást žádosti o urychlené schválení ve Spojených státech,“ říká Michael Panzara, MD.

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/04/24/suvodirsen-safe-well-tolerated-dmd-exon-skipping-therapy/

Počáteční studie zjistila, že k opravě poškozených svalů stačí aktivovat kmenové buňky pomocí proteinů

První studie na myších modelech ukazuje, že to zda se svalové kmenové buňky diferencují a dozrají do funkčních svalových buněk určuje signální dráha. Zacílení na tuto dráhu a její dva proteiny - Fam3a a Stat3, který stimuluje Fam3a - může léčit onemocnění nebo poruchy svalů, včetně svalových dystrofií.

Podle vědců představují diferenciace kmenových buněk a růst svalů energeticky náročný proces nazývaný mitochondriální dýchání (v podstatě se jedná o zdroj energie pro buňky) a podpora a povzbuzení tohoto procesu může vést k léčbě.

Alessandra Sacco, PhD, vedoucí autor studie a docentka na Sanford Burnham Prebys, výzkumném ústavu v Kalifornii, řekla v tiskové zprávě: „Jsme přesvědčeni, že jsme našli slibné cíle pro léčiva, která nasměrují svalové kmenové buňky ke „správnému rozhodnutí“ a budou stimulovat regeneraci svalů, potenciálně pomáhat regeneraci svalové tkáně a udržovat funkci tkáně při chronických stavech jako je svalová dystrofie a stárnutí.“

Studie ukázaly, že změny metabolismu nejsou pouze náznaky stavu kmenových buněk, ale mohou mít také významný dopad na osud těchto buněk.

Různé typy kmenových buněk, včetně těch, které dávají vzniknout funkčním svalovým buňkám, vyžadují vysokou úroveň energie, zatímco procházejí procesy proliferace nebo diferenciace. To znamená, že potřebují funkční a vysoce citlivé mitochondrie, organely známé jako buněčná elektrárna.

Existuje však málo informací o tom, jak se reguluje produkce mitochondriální energie ve svalových kmenových buňkách neboli MuSCs tak, aby se podpořila a povzbudila jejich transformace do zralých buněk během poškození svalů.

Mezinárodní výzkumný tým se rozhodl prozkoumat základní buněčný mechanismus, který se podílí na kontrole osudu MuSCs.

První analýza svalových kmenových buněk myší ukázala, že signální protein zvaný Stat3 je klíčem k indukci mitochondriálního účinku nezbytného pro aktivaci kmenových buněk po poranění svalu. Rovněž bylo zjištěno, že signály Stat3 hrají důležitou roli v procesu nastartování diferenciace těchto kmenových buněk na zralé svalové buňky.

Další analýza identifikovala 63 genů, které by mohly být spolu se Stat3 potenciálně zapojené do celého procesu. Tým se zaměřil na jeden z top 10 identifikovaných genů, které kódují protein zvaný Fam3a.

Uvádí se, že se tento protein podílí na regulaci mitochondriálního metabolismu. Mohl by tedy také hrát roli v mechanismech určujících citlivost muSCs.

Důležitým objevem bylo, že když vědci geneticky upravili MuSCs myší tak, aby měli nízké hladiny proteinu Fam3a, jejich kmenové buňky vykazovaly horší rychlost přeměny na svalové buňky. Myši, kterým tento protein chyběl, vykazovaly také vyšší množství nezařazených svalových kmenových buněk než skupina kontrolních myší (myši, které nebyly geneticky upraveny).

Vědci prohlásili, že vzhledem k důležité úloze Fam3a při stimulaci mitochondriálního dýchání v MuSCs by mohla jeho ztráta vést k „nedostatečné progresi MuSC“ a následně ke „zhoršené tvorbě kosterního svalstva“.

Dále uvedli, že nízké hladiny Fam3a zabraňovaly v průběhu raného vývoje myší normální tvorbě svalové hmoty a že tento trend pokračoval i v dospělosti.

Dále tým injekčně aplikoval syntetickou verzi proteinu Fam3a nebo placeba do svalů myší bez Stat3. Podle očekávání vykazovali pacienti, kterým bylo podáváno placebo, po poranění svalů nižší počet aktivovaných kmenových buněk. Myši léčené Fam3a naopak vykazovaly významně vyšší schopnost obnovit míru diferenciace MuSCs, která dosáhla normálních hladin.

„Schopnost posílit a udržet funkci svalové tkáně může pomoci více lidem žít aktivní a nezávislý život,“ řekl David Sala, PhD, vedoucí autor studie. „Výsledky našeho výzkumu by mohly najít využití při léčbě onemocnění svalového aparátu jako jsou svalové dystrofie.“

Studijní tým uvedl, že: „Poskytujeme důkazy, že Stat3 přímo podporuje expresi proteinu Fam3a, který prokazatelně zvyšuje mitochondriální respiraci v MuSCs“. 

Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/04/29/repairing-damage-to-muscles-may-be-matter-of-getting-proteins-to-trigger-stem-cells-early-study-finds/