Novinky z výzkumu jaro 2023 - DMD + ostatní svalové dystrofie
29. března 2023
Přinášíme vám přehled aktualit ze světa výzkumu svalových dystrofií ze začátku roku 2023.
Všechny klinické studie testující léčby (nejen pro svalové dystrofie) najdete na www.clinicaltrials.gov
Aktuální přehled výzkumu budeme prezentovat na Mezinárodní konferenci Péče o pacienty se svalovou dystrofií, zejména typ Duchenne.
Využití metody CRISPR-Cas9 k léčbě LGMD 2A
Technika editace genomu byla experimentálně využita k opravě mutace způsobující LGMD dystrofii, typ 2A. Vědci z Německa tento způsob vyzkoušeli u buněčných kultur satelitních buněk tří pacientů s tímto typem onemocnění a průměrně došlo k úpravě genu u 50% buněk.
Více informací zde: https://musculardystrophynews.com/news/lgmd-type-2a-mutation-corrected-by-crispr-cas9-gene-editing/
Status Orphan Drug Designation pro lék na LGMD 2I/R9
Evropská komise udělila léku AB-1003 (investigativní genové terapii pro LGMD typ 2I/R9) status Orphan Drug Designation, který znamená pro farmaceutickou firmu několik výhod - především částečnou úhradu nákladů na vývoj či výhradní prodejní právo po dobu 10 let. Lék vyvíjí Asklepios BioPharmaceutical, funguje na principu vektoru (z Adeno asociovaného viru), který nese funkční gen FKRP, který je u pacientů s tímto onemocněním zmutovaný. V USA již probíhá klinická studie léku ve fázi 1/2.
Více zde: https://musculardystrophynews.com/news/ab-1003-gene-therapy-lgmd-wins-eu-orphan-drug-designation/
Preklinicky testovaná terapie kmenovanými buňkami
Lék GIVI-MPC získal status Orphan Drug Designation od Amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv. Jde o unikátní terapii kmenovými buňkami, která by měla vést k tvorbě plně funkčních svalových buněk. Lék využívá malé molekuly - givinostatu (lék testovaný firmou Italfarmaco) - k „naprogramování“ pluripotentních kmenových buněk v nová svalová vlákna. Zatím jsou k dispozici pouze preklinická data ze zvířecích modelů, nicméně zde se podařilo vytvořit lidský sval s plnohodnotným dystrofinem.
Více zde: https://musculardystrophynews.com/news/givi-mpc-wins-fda-orphan-drug-status-duchenne-md-treatment/
RNA terapeutika pro pacienty s FSHD, Myotonickou dystrofií typ 1 a pro pacienty s DMD
AOC1020, lék vyvíjený firmou Avidity Biosciences určený pro pacienty s FSHD také dostal od Amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv status Orphan Drug Designation. Testovaná léčba redukuje abnormální tvorbu proteinu DUX4, který se hromadí ve svalové buňce a vede k jejímu oslabení. Látka patří mezi RNA terapeutika a funguje na principu tzv. antibody oligonucleotid - protilátkový oligonukleotid, látka se skládá z RNA molekuly, ke které je připojená protilátka, která pomůže RNA molekule najít správný cíl a ovlivnit tak produkci DUX4 proteinu. Aktuálně probíhá fáze 1/2 klinické studie zvané FORTITUDE u dospělých pacientů s FSHD. Stejná společnost také vyvíjí lék AOC 1001 pro pacienty s myotonickou dystrofií typ 1 a lék AOC1044 pro pacienty s DMD s mutací vhodnou pro exon-skipping 44.
Více informací zde: https://musculardystrophynews.com/news/fshd-treatment-aoc-1020-wins-fdas-orphan-drug-designation/
Nové výsledky dlouhodobé studie Translarny svědčí pro signifikantní vliv na motorické funkce
Na nedávné konferenci MDA prezentoval doktor Craig McDonald z University of California Davis výsledky klinické studie, ve které mimo jiné sledují výsledky 6minutového testu chůze (6MWT) u 360 chlapců starších 5 let, kteří mají DMD s nonsense mutací. Chlapci dostávali translarnu nebo placebo po dobu 72 týdnů. Skupina léčená Translarnou měla průměrně o 21% lepší výsledky 6MWT než skupina, která dostávala placebo. Translarna je lék schválený v Evropě, v USA však nikoliv. Firma tedy nadále sbírá data, aby účinnost dostatečně prokázala a mohla zažádat o schválení FDA.
Více informací zde: https://musculardystrophynews.com/news/mda-2023-translarna-may-help-preserve-motor-function-in-dmd/
Obnovení tvorby dystrofinu v myoblastech
Dystrofen Therapeutics vyvíjí lék DT-DEC01, kterým chce obnovit tvorbu dystrofinu v myoblastech (svalové prekurzorové buňky), čímž umožňuje tvorbu svalových vláken s dystrofinem. Terapie funguje tak, že pacientovi odeberou myoblasty a spojí je s myoblasty zdravého člověka bez DMD, pak dojde k tvorbě nových buněk zvaných dystrophin expressing chimeric (DEC) - chimerické buňky exprimující dystrofin. Poté je provedena transplantace buněk do kostní dřeně pacienta, odkud buňky migrují do svalové tkáně. Terapie má výhodu v tom, že ji lze, narozdíl od genové terapie, podat opakovaně. Měla by se dát kombinovat s ostatními terapiemi a nevyžaduje potlačení imunitního systému před podáním (jak genová léčba). Léčba je testována v Polsku u 10 chlapců s DMD, jsou podávány tři různé dávky. Zatím byly zveřejněny výsledky 3 chlapců na této léčbě, nepozorují žádné závažné nežádoucí účinky (po dobu více než roku po podání léčby). U motorických funkcí došlo buďto k mírnému zlepšení nebo k ustálení stavu.
Více informací zde: https://musculardystrophynews.com/news/mda-2023-dmd-boys-show-improved-motor-function-with-dt-dec01/
Genová terapie Sarepty - dlouhodobé výsledky jsou přiznivé
Profesor Jerry Mendel prezentoval výsledky studie genové terapie Sarepta Therapeutics, ohledně které se před koncem května vyjádří Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv stran schválení/neschválení v USA. Výsledky 4 roky po podání svědčí pro zlepšení či udržení motorických funkcí. U žádného z pacientů nebylo prokázáno zhoršení stavu, ke kterému průměrně ve věku pacientů dochází. Sarepta v USA požádala o schválení léčby pro skupinu pacientů s mutací v úseku exonů 18 až 79 (včetně), A pathogenic frameshift mutation or premature stop codon contained between exons 18 and 79 (inclusive), s vyjímkou mutací, které zahrnují exon 45. V průběhu klinické studie byla zúžena škála testovaných pacientů pro výskyt závažných nežádoucích účinků.
Více informací zde: https://musculardystrophynews.com/news/mda-2023-srp-9001-trial-data-show-long-term-gains-dmd/
Exondys51 má podle srovnání vliv na dožití pacientů
Nová analýza ukazuje, že pacienti dlouhodobě léčení Exondysem-51 žijí déle než jaký je předpoklad u pacientů s DMD bez této léčby. Srovnání proběhlo u 579 pacientů dlouhodobě léčených eteplirsenem, statisticky vychází riziko úmrtí o 66 % nižší u pacientů s eteplirsenem než u pacientů bez léčby. Dosud byly sledovány spíše motorické funkce, vliv na dýchací funkce a srdeční činnost, toto srovnání se zaměřilo přímo na vliv na prodloužení dožití. Jedná se o statistický výpočet. Eteplirsen - Exondys51 je lék vhodný pro pacienty s DMD s mutací, která umožňuje exon-skipping 51.
Americká organizace PPMD podpoří vývoj ne-virové genové terapie společnosti Myosana Therapeutics
PPMD věnuje 500 000 dolarů společnosti Myosana Theraeutics na vývoj genové terapie, která by nevyužívala virových vektorů k doručení léčby. Virové nosiče jsou bohužel zatím spojené se žávažnými nežádoucími účinky, případně se zúžením skupiny pacientů, které je genovou terapii v současné době možné podat. Zároveň jsou tyto nosiče překážkou opakovaného podání kvůli imunitě, kterou tělo proti virům po prvním podání vytvoří.
Více informací zde: https://www.parentprojectmd.org/ppmd-invests-500000-in-myosana-therapeutics-to-advance-non-viral-gene-therapy-platform/
Santhera Therapeutics podala žádost o schválení Vamorolone v Americe
Lék Vamorolone, obdobný jako kortikosteroidy, s méně výraznými nežádoucími účinky, je již dlouho testován u pacientů s DMD. Firma Santhera a ReveraGen podali žádost o schválení léku Americkému úřadu pro kontrolu potravin a léčiv, který se má ke schválení vyjádřit do 26. října 2023. Na základě výsledku by poté firma ráda začala distribuci léku v USA. V Evropě již firma zažádala o schválení léku (v říjnu 2022) a čeká na vyjádření Evropské lékové agentury, na které má agentura až 210 dní, nicméně v případě nejasností může žádat o další výsledky či vysvětlení.
Více se dočtete zde: https://ml-eu.globenewswire.com/Resource/Download/e429a7ea-bce2-407f-b7a0-6c676c322a25
Grant na prevenci nežádoucích reakcí u genové terapie
Americká Asociace muskulárních dystrofiků (MDA) věnovala grant v hodnotě 400 000 dolarů na vývoj nových strategií prevence imunitní reakce vyvolané genovou terapií. Podporu obdržel profesor Jeffrey Chamberlain z washingtonského institutu pro kmenové buňky a regenerativní medicínu, dále pak Carrie Miceli, vedoucí centra pro DMD v rámci UCLA fakulty medicíny. Při vývoji genové terapie zůstává těžká imunitní reakce jako velmi závažné riziko. Z tohoto důvodu došlo postupně k omezení populace, které bude možné genovou terapii podat o 10-15% pacientů. Tým profesora Chamberlaina se zaměří na to, jak předejít imunitní reakci u pacientů s mutací v problematickém úseku a jak tím pádem rozšířit spektrum pacientů, kteří genovou terapii budou moci dostat. Doktorka Miceli se ve výzkumu zaměří na svalové biopsie u pacientů po genové terapii a bude sledovat souvislost mezi působením léku a imunitní reakcí.
Více informací zde: https://musculardystrophynews.com/news/2-mda-research-grants-tackle-dmd-gene-therapy-safety-issues/