Vamorolone- VISION-DMD fáze 2a předběžné výsledky studie

přednášel: Eric Hoffman, MD, PhD

Popsal patofyziologii zánětu ve svalové buňce. Při poškození svalu se uvolňuje transkripční faktor NFkB, ten aktivuje preskripci mnoha genů, které vedou k celkové zánětlivé odpovědi buňky. Tento zánět se odehrává v DMD svalu již od narození. Právě na zánět cílí léčba kortikosteroidy - deflazacort, prednison.

Molekula kortikosteroidu se naváže na glukokortikoidový receptor, který takto aktivovaný se dostává do buněčného jádra a inhibuje funkci NFkB, tedy utlumí zánět. Takto funguje monomer glukokortikoidového receptoru. Problém spočívá v tom, že po navázání molekuly klasického kortikosteroidu má glukokortikoidový receptor tendenci ke tvorbě dimerické formy, která ovlivňuje mnohem větší množství genů a proto působí široké spektrum nežádoucích účinků. Vamorolon vznikl mírnou změnou struktury molekuly prednisonu a má vlastnosti, které zabraňují dimerizaci aktivovaného glukokortikoidového receptoru. Zůstává tedy zachován protizánětlivý účinek a minimalizují se nežádoucí účinky.

Poté se přešlo k cílům VBP 15 a popisu prezentované  studie fáze 2a VISION DMD

Studie probíhá ve 4 "dávkovacích" skupinách: 0,25mg/kg/den, 0,75 mg/kg/den, 2mg/kg/den, 6mg/kg/den.

Podmínky studie: věk 4-7 let pacient s DMD, předtím neužíval steroidy.

Měření účinnosti: (čas leh – stoj, běh/chůze 10m., 6minut. test chůze, chůze do 4 schodů a další)  zatím se testovalo ve 12 týdnech a 24 týdnech, studie nadále probíhá.

Sledované biomarkery jsou především hladina sérové kreatinkinázy CK (prokázalo se, že je redukována u dávek ve skupině 2 a 6 mg/kg/den) a steroid responsive serum proteins.

Bezpečnost u tohoto léku je do 20mg/kg/den - testováno na dospělých dobrovolnících po dobu 2 týdnů.

u DMD pacientů ve fázi 2a po dobu 2 týdnů léčby je bezpečnost do dávky ve skupině 6mg/kg/den.

Z nežádoucích účinků byly hodnoceny: osteoporóza - pomocí vyplaveného osteokalcinu, inzulinová rezistence, suprese nadledvin - 18% u dávek 2mg/kg/den, 60% u dávek 6mg/kg/den.

Byla prokázána účinnost dávek 2 a 6mg/den klinicky – zlepšení ve funkčních testech, dále redukce hladiny kreatinkinázy a příznivější bezpečnostní profil ve srovnání se studiemi s prednisonem nebo deflazacortem.

Bude následovat fáze 2b I kdy 25% pacientů dostane placebo, 25% Prednison, 50% Vamorolone – dále rozděleno do 2 dávek (2 a 6mg/kg/den). Bude následovat fáze  2b II kdy 100% pac. obdrží Vamorolone, znovu ve 2 rozdílných dávkách.