Přehled z výzkumu - srpen 2018
04. září 2018
Pátrání po přehlížených“ lécích na DMD vedlo k „objevu“ léku Tamoxifen léčícího rakovinu prsu
Gavin Ward, odvážný osmiletý kluk z Arkansasu se svalovou dystrofií Duchenne, rád staví domy z Lega a sleduje videohry. Denně také nachodí až 18 000 kroků a doprovází svého otce Bruce při vycházkách v Royal, asi 70 kilometrů západně od Little Rock. Jedno však činí Gavina ve světě svalové dystrofie výjimečným: Je jedním z prvních pacientů ve Spojených státech, který dostává k léčbě svého onemocnění lék na rakovinu prsu - tamoxifen .
Tamoxifen, léčebný přípravek schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 1998, se předepisuje milionům žen jak k léčbě, tak i k prevenci rakoviny prsu ovlivněné přítomností hormonálních receptorů ve tkáni. Tato pilulka podávaná jedenkrát denně, mimo jiné, snižuje riziko výskytu rakoviny prsu u žen po menopauze o 40 až 50 procent a u žen před menopauzou o 30 až 50 procent. Také snižuje riziko vývoje rakoviny u druhého prsu přibližně o polovinu.
Vzhledem k tomu, že se jedná o léčivo ze skupiny selektivních modulátorů estrogenových receptorů – tedy léčivo, které selektivně blokuje nebo zvyšuje účinek estrogenu na specifické buňky – může být tamoxifen přínosem také pro chlapce s Duchenne.
David Feder, MD, brazilský profesor farmakologie, jehož syn trpí svalovou dystrofií Duchenne, provedl v roce 2004 jednu z prvních studií této problematiky. Na počátku tohoto roku zveřejnili vědci z Carolinas Medical Center v Charlotte, N.C. studii dokazující, že použití přípravků tamoxifen a Evista (raloxifene) přispělo ke zlepšení funkce srdce, dýchacího a kostního svalstva a napomohlo zvýšení hustoty kostí u myší s tímto onemocněním.
Tamoxifen je nejen široce dostupný, ale také levný. Cena 20 dolarů měsíčně za tento generický lék představuje pouze zlomek ceny jiných terapií zpomalujících progresi svalové dystrofie Duchenne, jako je Emflaza (deflazacort) - kortikosteroid schválený FDA prodávaný firmou PTC Therapeutics , který může stát od 35 000 do více než 100 000 dolarů ročně v závislosti na pacientově hmotnosti.
Bruce Ward tvrdí, že je tamoxifen mnohem účinnější než steroidy – navíc bez škodlivých vedlejších účinků. Řekl, že se Gavinova průměrná síla stisku ruky se od října 2017 zvýšila z 9,5 liber na více než 14 liber a vzdálenost, kterou ujde během 6 minut se zvýšila z 417 na 445 metrů. Chlapec začal užívat léky koncem listopadu, šest týdnů poté, co mu bylo diagnostikováno onemocnění.
"On tomu léku věří," řekl Furlong o Wardovi. "Momentálně se léčivo testuje a musíme čekat na výsledky. Aby mohlo být léčivo klinicky přijato, musíte mít opravdu dobré výsledné údaje. A tak se už nemůžeme dočkat konečných výsledků."
V současné době probíhají dvě studie testující tamoxifen. První je otevřená studie zahájená v listopadu roku 2016 dětskou neuroložkou MUDr. Talyí Dor (Talya Dor, MD) v Hadassah Medical Center v Jeruzalémě. V tomto centru se testuje ani ne 20 chlapců a je pravděpodobné, že studie do konce roku skončí.
Druhá studie, 3.fáze studie (NCT03354039), známá jako TAMDMD,je prováděna pod vedením MUDr.Dirka Fischera ze švýcarské univerzity v Basileji. Začala minulý měsíc a očekává se, že bude dokončena v červnu 2020 . Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou 48týdenní studii jíž se účastní 99 chlapců se svalovou dystrofií Duchenne.
"Experimenty na myších přinesly opravdu slibné výsledky, ale údaje o účinku tamoxifenu na chlapce s DMD nejsou dostatečné," uvedl Hafner v telefonickém rozhovoru z Basileje. "Provádíme tuto studii, abychom dokázali, zda je tamoxifen bezpečný a zda opravdu zpomaluje degeneraci svalů."
Hafner řekl: "V rámci studie budeme dávat dva steroidy jako doplněk, pak musíme zjistit, zda je tamoxifen podávaný chlapcům, jež mohou ještě chodit, spolu se steroidy lepší než samotné steroidy."
Žena z Arizony trpící svalovou dystrofií Duchenne je raritou mezi pacienty s DMD
Duchennova svalová dystrofie postihuje přibližně jednoho ze 3500 narozených chlapců. Ale Elizabeth Hellerová je mezi pacienty se vzácným onemocněním vyjímkou.
Hellerová, narozená v Chicagu, která se před třemi lety přestěhovala do Tempe v Arizoně, je jednou z mála žen se svalovou dystrofií Duchenne ve Spojených státech. Podle studie z roku 2016 "Fenotypové kontrasty svalové dystrofie Duchenne u žen: Dvě případové zprávy”, postihuje onemocnění pouze 1 z 50 milionů narozených dívek.
Hellerová, 31, je případem onemocnění známým ve světě svalové dystrofie jako "aktivní přenašečka". V podstatě to znamená, že vykazuje určité příznaky onemocnění od mírné svalové slabosti až po závažné klinické komplikace.
Důvodem je to, že mutovaný gen zodpovědný za Duchenne se nachází v chromozomu X. Dívky mají dva chromozomy X, což znamená, že tělo obvykle deaktivuje chromozom, který nese mutaci. Žena tedy bude přenašečkou mutace, ale bude vykazovat pouze mírné a nebo žádné příznaky onemocnění.
Avšak pokud většina buněk v těle má deaktivovaný jiný, zdravý chromozóm, bude dívka mutaci nejen přenášet, ale bude také vykazovat příznaky onemocnění.
Obecně platí, že u dívek, které vykazují známky DMD před dosažením věku 15 let, se často projevují závažnější příznaky.
Soukromé pojištění od zaměstnavatele Hellerové kryje předpis na přípravek Emflaza (deflazacort) - kortikosteroid schválený FDA prodávaný firmou PTC Therapeutics, který může stát od 35 000 do více než 100 000 dolarů ročně v závislosti na hmotnosti pacienta. Dříve si přípravek objednávala z Evropy za pouhých 1.200 dolarů ročně.
"Musela jsem několikrát snížit dávku, protože byly vedlejší účinky příliš velké," řekla Hellerová, která užívá přípravek Emflaza od 17 let. "Steroidový vztek není žádná legrace. Neustále jste naštvaní. Už jsem díky steroidům přibrala 30 liber. Ale když jsem snížila dávku, cítila jsem ubývání svalové síly. "
Hellerová užívá také koenzym Q10 - antioxidant – spolu s vitamínem D a snaží se dostat se do BreatheDMD, studie přípravku Raxone (idebenone) společnosti Santhera s rozšířeným přístupem.
Zdroj: http://musculardystrophynews.com/2018/08/08/arizona-woman-with-duchenne-md-is-rarity-among-the-rare/
Do 2.fáze studie testující látku MNK-1411 společnosti Mallinckrodt pro DMD byl zařazen první pacient
Společnost Mallinckrodt Pharmaceuticals oznámila, že do 2.fáze studie, která hodnotí účinnost a bezpečnost MNK-1411, což je experimentální léčivo pro svalovou dystrofii Duchenne (DMD), byl zařazen první pacient.
Společnost rovněž uvedla, že MNK-1411 získala od Evropské lékové agentury status sirotčí lék, což usnadnilo vývoj a nakonec schvalovací proces pro tento potenciální lék. V roce 2017 získal přípravek označení sirotčí lék též v USA.
MNK-1411 je injekce určená pro dlouhodobé uvolňování účinné složky kosyntropin, také známé jako tetrakosaktid, což je laboratorní sloučenina, která stimuluje melanokortinový receptor.
Ten napodobuje přirozenou aktivitu adrenokortikotropního hormonu (ACTH), včetně jeho protizánětlivých vlastností, které pomáhají ochránit pacienty s DMD před poškozením svalů.
MNK-1411 je schválen mimo USA a Evropu jako léčivo pro určité autoimunitní a zánětlivé stavy. Bohužel, v USA a v evropských zemích tomu tak není.
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 2.fázi studie BRAVE (NCT03400852) se bude hodnotit účinnost a bezpečnost přípravku MNK-1411 u chlapců s DMD ve věku 4 až 8 let. Studie stále přijímá pacienty na několika místech v USA a ve dvou střediscích ve Španělsku.
Vědci se snaží získat celkem 132 pacientů, kteří budou náhodně zařazeni do jedné ze čtyř skupin: dvě skupiny budou dostávat nízkou nebo vysokou dávku MNK-1411 a dvě skupiny budou dostávat nízkou nebo vysokou dávku placeba. Léčiva budou vpichována pod kůži dvakrát týdně po dobu šesti měsíců.
Pacienti, kteří dokončí počátečních šest měsíců léčby, budou moci pokračovat v léčbě po dobu dalších šesti měsíců v rámci otevřeného pokračování.
Účinnost léčby bude hodnocena pomocí testů motorických schopností, včetně testu chůze nebo běhu na 10 metrů, což je primárním cílem testování. Další testy, které představují sekundární cíle, zahrnují test stoupání do čtyř schodů nebo vstávání z podlahy, test NorthStar Ambulatory Assessment a kvantitativní měření svalové hmoty pomocí dynamometru, zařízení na měření svalové síly.
V roce 2017 dokončila společnost Mallinckrodt 1.fázi studie MNK-1411 u zdravých dobrovolníků, která přispěla k určení optimálního dávkování pacientům v právě probíhající 2.fázi.
Přípravek WVE-210201 obdržel od FDA označení Sirotčí lék pro děti s DMD
Léčivý přípravek vytvořený společností Wave Life Sciences, WVE-210201, získal od amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv označení sirotčí lék pro léčbu svalové dystrofie Duchenne (DMD).
Označení sirotčí lék zajišťuje společnosti Wave sedm let tržní exkluzivity v USA, daňové úlevy na náklady spojené s klinickými testy, osvobození od poplatků za užívání léků na předpis a pomoc FDA při sestavování klinických studií.
Označení lék na vzácné dětské onemocnění, které se uděluje pouze léčivům léčícím závažná nebo život ohrožující vzácná onemocnění u pacientů mladších 18 let, přináší regulační výhody a uděluje Wave nárok na prioritní přezkoumání v případě, že bude WVE-210201 schváleno.
Nárok na prioritní přezkoumání, který lze buď použít pro další léčivo a nebo prodat jiné společnosti, opravňuje držitele k rychlejšímu šestiměsíčnímu přezkoumání FDA.
Toto vychází z rozhodnutí Evropské komise z července 2018 o udělení označení sirotčí lék přípravku WVE-210201.
1.fáze klinické studie (NCT03508947) v současné době hodnotí bezpečnost, snášenlivost a koncentrace jednotlivých vzestupných dávek WVE-210201 u pacientů s DMD. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie přijímá na pracovištích v USA, VB a ve Francii až 40 účastníků ve věku od 5 do 18 let.
Po dokončení studie mají účastníci možnost pokračovat v léčbě pomocí WVE-210201 v pokračující otevřené studii.
Pacienti s DMD mají mutaci v genu DMD přenášejícím instrukce pro tvorbu proteinu zvaného dystrofin. Přípravek WVE-210201 byl vyvinut pro 13 procent pacientů s DMD, kteří mají specifický typ mutace v genu DMD, jež je činí vhodnými pro skipping exonu 51.
Britská studie uvádí, že dlouhodobé každodenní užívání glukokortikoidů zvyšuje riziko spinálních fraktur u chlapců s DMD
Výsledky dvouleté studie ukazují, že u chlapců se svalovou dystrofií Duchenne (DMD), kteří dlouhodobě každodenně užívají glukokortikoidy, existuje vyšší pravděpodobnost výskytu zlomenin obratlů, chlapci pomaleji rostou a mají větší tendenci přibývat na váze v porovnání s pacienty, jež užívají glukokortikoidy přerušovaně.
Výsledky studie však také naznačují, že každodenní perorální užívání glukokortikoidů pomáhá prodloužit pacientovu schopnost chodit. Vědci zdůrazňují, že by se u dětí s DMD mělo za použití vhodných zobrazovacích technik pravidelně kontrolovat zdraví kostí a zlomeniny obratlů.
Nicméně dlouhodobé užívání GC má své důsledky. Některé zprávy ukazují, že dlouhodobá léčba chlapců s DMD glukokortikoidy významně zvyšuje riziko zlomenin páteře, zvyšuje křehkost kostí a vede k růstovým deficitům a obezitě.
Z jedné studie založené na osm let trvajícím sběru dat o 79 pacientech s DMD vyplynulo, že 37 z těchto chlapců, jež nebyli nikdy léčeni přípravkem Emflaza, nevykazovalo zlomeniny páteře, zatímco u pacientů léčených glukokortikoidy byly tyto zlomeniny nalezeny. Skupina pacientů, kterým nebyly podávány glukokortikoidy však měla mimo jiné horší srdeční funkci a závažnější skoliózu.
V současnosti chybějí studie o tom, zda by u pacientů s DMD odlišné režimy GC mohly snížit riziko fraktur kostí.
Nicméně výrazně více chlapců s denním užíváním GC, 10 z 25 (40%), vykázalo zlomeniny obratlů než pacienti užívající přerušovanou léčbu GC, 2 z 25 (8%).
Pokles objemové hustoty kostí měřený periferním QCT je mnohem citlivějším ukazatelem ztráty kostní hmoty a rizika zlomenin obratlů.