Přehled z výzkumu - leden 2019
09. února 2019
Top 10 články o svalové dystrofii z roku 2018
Č. 10 – "Přípravek ACE-083 společnosti Acceleron k léčbě FSHD prochází zrychleným schvalováním FDA"
Léčebný přípravek k léčbě facioscapulohumerální svalové dystrofie (FSHD) ACE-083 byl ve zrychleném řízení schválen Americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv. ACE-083 je lokálně působící látka, která inhibuje proteiny v skupiny TGF-beta, jako je myostatin.
Č. 9 – "Pátrání po "přehlížených" postupech léčby Duchenne vede k léku na rakovinu prsu Tamoxifen"
V srpnu jsme zveřejnili příběh o použití léčiva na rakovinu prsu - tamoxifen - k léčbě DMD (Duchenne MD). Tamoxifen je selektivní hormonální terapie modulující estrogenní receptory, která při použití s přípravkem Evista (raloxifen) zlepšila funkci srdečního, respiračního a kosterního svalstva a zvýšila hustotu kostí u myší s DMD.
Č. 8 - " V severní Americe a v Evropě se hledají pacienti s Duchenne pro fázi 3 testů přípravku Givinostat"
Givinostat je experimentální terapie zaměřená na podporu regenerace svalů u pacientů s DMD. Multicentrická mezinárodní fáze 3 studie (NCT02851797) tohoto přípravku společnosti Italfarmaco hledá chlapce starší 6 let. Schopnost Givinostatu zpomalit progresi onemocnění bude hodnocena pomocí měření změny v délce doby potřebné ke stoupání po čtyřech schodech po 18 měsících léčby. Givinostat je inhibitor enzymů nazývaných histony deacetylázy (HDAC), které mění 3D skládání DNA. Pacienti s DMD mají zvýšené hladiny HDAC, což může zabránit regeneraci svalů a správné svalové kontrakci. Předchozí fáze 2 studie (NCT01761292) ukázala, že podávání léčiva chlapcům ve věku 7-11 let po dobu jednoho roku mimo jiné zpomalilo progresi jejich onemocnění.
Č. 7 - "Nová strategie CRISPR upravuje širší spektrum mutací způsobujících DMD"
Strategie úpravy genů založená na technologii CRISPR-Cas9 obnovila produkci dystrofinu a zvýšila schopnost kontrakce v buňkách srdečního svalu pacientů s DMD. Nový přístup zvaný myoediting se zaměřuje na12 "nejčastějších míst výskytu" mutací na genu DMD a jejich vynechání z konečného proteinu dystrofin. Tým z USA a Německa zjistil, že je úprava pouze 30-50% buněk srdečního svalu dostačující k obnovení srdeční funkce na téměř normální úrovni. Licenci na novou metodu získala společnost Exonics Therapeutics, jejíž cílem je rozvíjet její využití pro DMD a další neuromuskulární poruchy.
Č. 6 - "Výzkumník UT s podporou Cure Duchenne zakládá společnost na léčbu DMD pomocí technologie CRISPR / Cas9"
Nová společnost používá technologii SingleCut CRISPR-Cas9, která má opravit až 80 procent z 3000 mutací způsobujících DMD.
Č. 5 – "Fáze ½ studie ukazuje, že genová terapie společnosti Sarepta zlepšila svalovou funkci 4 chlapců s DMD"
Čtyři chlapci s DMD, kterým byla intravenózně podána jedna dávka genové terapie společnosti Sarepta Therapeutics v rámci probíhající fáze 1/2 studie (NCT03375164, viz č. 4 a č. 1) vykázali zlepšení ve všech čtyřech testovaných funkčních parametrech, jako např. V délce času potřebného ke vstávání nebo stoupání do čtyř schodů. Zároveň u nich došlo k výraznému zvýšení tvorby dystrofinu ve svalech.
Potenciální léčba, nazvaná AAVrh74.MHCK7.micro-dystrofin, přináší verzi genu DMD, která je sice kratší, ale stále dokáže obnovit funkci dystrofinu.
Specificky se zaměřuje na svalovou tkáň, zejména na srdeční sval. Čtyři chlapci také vykázali výrazný pokles (více než 78%) hladiny kreatinkinázy v krvi, což je marker svalového zánětu.
Č. 4 - "Mikrodystrofinová genová terapie prozatím přináší slibné výsledky ve fázi ½ studie"
Studie zahrnovala dvě skupiny - jednu s kojenci a batolaty ve věku od 3 měsíců do 3 let a druhou s dětmi ve věku 4 až 7 let. Biopsie svalů po třech měsících ukázala, že první tři léčení chlapci (ve věku 4-7 let) vykazovali silnou (76,2%) expresi genu mikrodystrofinu ve svalové tkáni. Jak bylo zjištěno později ve studii (viz č. 5), všichni tři pacienti prokázali významný pokles hladiny kreatinkinázy v krvi, což naznačuje kladný účinek na ochranu svalů.
Č. 3 – "Studie ukazuje, že přípravek společnosti Acceleron zvyšuje objem svalové hmoty pacientů s Facioscapulohumerální dystrofií"
Č. 2 - "Pfizer zahajuje fázi 1b klinické studie minidystrofinové genové terapie k léčbě DMD"
Článek o začátku fáze 1b studie (NCT03362502) společnosti Pfizer založené na podávání vzestupné dávky experimentální minidystrofinové genové terapie byl druhým nejčtenějším článkem roku 2018.
PF-0693992 je zkrácenou verzí genu DMD, která používá nosič - adeno-asociovaný virový kapsid sérotypu 9 - známý svou schopností specificky zasáhnout svaly. Do studie bylo přijato dvanáct chlapců ve věku 5-12 let.
Č. 1 - "Malý chlapec se stane prvním pacientem s DMD, jemuž bude podána experimentální systémová mikrodystrofinová genová terapie"
Naším nejčtenějším článkem z roku 2018 byla zpráva o počátku fáze 1/2 klinické studie (NCT03375164) testující mikrodystrofinovou genovou terapii společnosti Sarepta u pacientů s DMD (viz č. 4 a č. 5). Kromě biopsie svalové tkáně na počátku studie a po třech měsících léčby bylo součástí studie též hodnocení bezpečnosti po třech měsících od podání terapeutické látky. PPMD částečně financoval studii prostřednictvím grantu ve výši 2,2 milionu dolarů. Další finanční prostředky a podporu poskytla společnost Sarepta.
Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/01/02/top-10-muscular-dystrophy-articles-2018/
Prostaglandin D2 (PGD2)
Výsledky fáze 1 ukazují, že by přípravek TAS-205 společnosti Taiho mohl být novým lékem DMD
První údaje o bezpečnosti a účinnosti pocházející z fáze 1 studie naznačují, že by přípravek TAS-205 společnosti Taiho Pharmaceutical mohl být potenciálním léčivem pro pacienty s DMD.
V několika studiích byly zaznamenány molekuly, které mohou přispět k rozvoji tohoto vzácného onemocnění.
Mezi nimi je prostaglandin D2 (PGD2), jehož zvýšené hladiny se vykytují u pacientů s DMD. Ten má zřejmě úlohu v základních molekulárních mechanismech, které podporují progresi a symptomatické projevy této nemoci.
Na základě těchto zjištění společnost Taiho vyvinula TAS-205, vysoce selektivní inhibitor hematopoetického enzymu prostaglandin-D syntáza (HPGDS), který je zodpovědný za produkci PGD2.
Předklinické studie na myších s DMD ukázaly, že TAS-205 snižuje poškození svalů, napomáhá obnově lokomotorické aktivity u těchto zvířat a významně snížuje produkci PD2.
Společnost provedla fázi 1 studie (NCT02246478), která zkoumala bezpečnost, snášenlivost a stabilitu a aktivitu této experimentální terapie u dětí s potvrzenou DMD.
Na klinice v Tokiu se studie zúčastnilo celkem bylo 21 pacientů s DMD ve věku 5-15 let. Účastníkům byla na základě náhodného výběru podána jedna ze tří dávek TAS-205 - nízká, střední a vysoká - v rozmezí od 1,67 po 13,33 mg / kg nebo placebo. Pacientům byla léčba podávána perorálně, buď jednorázově a nebo dvakrát denně po dobu sedmi dnů.
Zjistilo se, že léčba je obecně bezpečná a je dobře snášena.
Vědci uvedli, že "PGD2 má inhibiční účinek na regeneraci svalových vláken, zatímco prostaglandin E2 a prostaglandin podporují jejich regeneraci". "Proto je možné selektivní inhibicí PGD2 dosáhnout zvýšené regenerace svalových vláken."
Společnost Taiho již dokončila fázi 2 studie (NCT02752048), ve které vědci vyhodnocovali vliv užívání přípravku TAS-205 po 24 týdnech opakovaného perorálního podávání ve srovnání s placebem. Výsledky této studie dosud nebyly zveřejněny.
Edasalonexent
Společnosti Catabasis a UT Southwestern spolupracují na prozkoumání účinku přípravku Edasalonexent na funkci srdce při svalových dystrofiích
Po slibných výsledcích fáze 1/2 studie MoveDMD (NCT02439216) společnosti Catabasis a na ní navazující otevřené studie se nyní přípravek edasalonexent testuje jako potenciálně vhodné léčivo na léčbu Duchenne v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi 3 studie PolarisDMD (NCT03703882). V USA společnost nyní přijímá chlapce se svalovou dystrofií Duchenne ve věku 4-7 let.
Společnost přijme 125 chlapců, kterým bude po dobu 52 týdnů podáván edasalonexent (kapsle 100 mg / kg, třikrát denně) nebo placebo. První výsledky studie PolarisDMD by měly být dostupné počátkem roku 2020.
Roční spolupráce společností Catabasis a UT Southwestern vychází z předchozích poznatků naznačujících potenciální terapeutické přínosy přípravku edasalonexent na srdeční funkce jak u lidských pacientů, tak u zvířecích modelů onemocnění.
Edasalonexent je experimentální sloučenina, která specificky blokuje funkci NF-kB tím, že zasahuje do signalizační kaskády jež se podílí na rozpadu svalů a selhání obnovy poškozených svalových tkání.
Spolupráce se zaměří na posouzení účinků léčby přípravkem Edasalonexent u myšího modelu Duchenne, který také vykazuje jasné známky srdečního onemocnění.
Fáze 3 studie přípravku Edasalonexent u DMD nyní přijímá pacienty po celých Spojených státech, sledujte tato pracoviště
Fáze 3 studie přípravku edasalonexent, potenciálního perorálního léčiva DMD, nyní přijímá chlapce se svalovou dystrofií Duchenne (DMD) na více místech v USA a podle Catabasis Pharmaceuticals brzy otevře další přijímací místa po celém světě.
Devět pracovišť v USA nyní registruje účastníky této jednoroční, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s názvem PolarisDMD (NCT03703882). Více informací o místech a kontaktech naleznete zde. V brzké době se očekává otevření dalších nejméně dalších 10 přijímacích míst.
Catabasis také věří, že tento měsíc otevře studijní místa v Kanadě. V závislosti na schválení budou v prvním čtvrtletí roku 2019 budou otevřena studijní pracoviště v Evropě, Austrálii a Izraeli. Celkově je pro PolarisDMD naplánováno celkem 40 zkušebních míst po celém světě, přičemž zápis by měl být uzavřen v roce 2019.
Do studie bude zařazeno přibližně 125 účastníků ve věku 4 až 7 let, bez ohledu na typ mutace, kteří po dobu nejméně šesti měsíců nebrali steroidy. Vhodní jsou též pacienti na stabilní dávce přípravku Sarepta Exondys 51 (eteplirsen).
PolarisDMD zhodnotí účinnost a bezpečnost přípravku edasalonexent u chlapců s DMD. Pacienti budou mít možnost zvolit si nejpoužívanější perorální kapsli edasalonexent ve dvou dostupných velikostech. Na každé dva chlapce užívající přípravek edasalonexent v denní dávce 100 mg / kg připadne jeden léčený placebem. Po dvanácti měsících studie plánují výzkumníci podávat přípravek edasalonexent všem chlapcům v navazující otevřené studii.
Primárním cílem účinnosti jsou změny dle hodnotící škály North Star Ambulatory Assessment - nástroje pro měření motorických schopností u dětí s DMD - po jednom roce léčby přípravkem edasalonexent v porovnání s placebem. Sekundární cíle zahrnují tři funkční testy vhodné pro věk: čas potřebný ke vstávání, stoupání ve čtyřech schodech a 10 metrů chůze / běh. Bude se též hodnotit růst a stav srdce a kosterního svalstva.
Ve druhém čtvrtletí roku 2020 společnost Catabasis očekává vynikající výsledky
Ve studii MoveDMD podávání přípravku edasalonexent po dobu 72 týdnů přispělo k udržení funkčnosti svalů a výrazně zpomalilo progresi onemocnění ve srovnání s kontrolním vzorkem. Mezi další zlepšení vyplývající z podávání přípravku edasalonexent ve studii MoveDMD patřilo snížení zánětlivosti a úbytek tuku v lýtkách a stehnech kolem čtyřhlavého svalu stehenního.
Podle společnosti Catabasis údaje z předklinických studií a z MoveDMD naznačují, že léčba přípravkem edasalonexent může být přínosem pro kosterní svalstvo, bránici a srdce. Testované léčivo bylo dobře snášeno ve více než 50 pacient- letech - míra výskytu získaná násobením počtu ohrožených osob za časové období – a nebyly pozorovány žádné potíže s bezpečností léčiva.
Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/01/09/phase-3-trial-edasalonexent-dmd-enrolling-us/
WVE-210201
Potenciální terapie pro DMD WVE-210201 ukazuje pozitivní výsledky testování bezpečnosti ve fázi 1 studie
Společnost Wave Life Sciences uvedla, že přípravek WVE-210201, založený na skippingu exonu 51, prokázal pozitivní výsledky bezpečnosti a snášenlivosti ve fázi 1 klinické studie u chlapců s DMD.
Podle údajů Wave Life Sciences umožňují pozitivní výsledky bezpečnosti posun terapie do fáze 2/3 studie, která by měla být zahájena v roce 2019, s cílem potvrdit bezpečnostní profil a stanovit účinnost. Ve druhé polovině roku 2019 společnost také očekává průběžné údaje o účinnosti vyplývající z právě probíhající navazující studie.
V současné době se přijímají pacienti do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze 1 klinické studie (NCT03508947), která bude hodnotit bezpečnost, snášenlivost a plazmatické koncentrace vzestupných dávek sloučeniny WVE-210201 u chlapců s DMD ve věku 5 až 18 let, kteří jsou nositeli mutace genu dystrofinu vhodné pro skipping exonu 51. Studie probíhá v několika zemích, včetně USA, Kanady, Spojeného království, Belgie, Francie, Itálie a Nizozemska.
Vědci mají v úmyslu přijmout až 40 pacientů, chodících i nechodících, kterým bude náhodně intravenózně (injekcí do žíly) podána jedna z pěti dávek přípravku WVE-210201 nebo placeba. Po dokončení studie se účastníci mohou rozhodnout pro zapsání do návazné otevřené studie, kde bude všem pacientům podáván přípravek WVE-210201.
V předklinických studiích s progenitory svalových buněk(myoblasty) od pacientů s DMD byla terapie schopna obnovit množství dystrofinu přibližně na polovinu normálních hladin.
Nedávno FDA udělila přípravku WVE-210201 označení léčivý přípravek pro vzácná onemocnění a označení pediatrický léčivý přípravek pro vzácná onemocnění určený k léčbě DMD. Přípravek též dostal od Evropské komise status sirotčího léku.
Klinické testování WVE-210201 pro DMD bylo vybráno jako pilotní program FDA
Z důvodu komplexního inovativního přístupu k provádění studie vybral Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) fázi 2/3 studie společnosti Wave Life Sciences hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku WVE-210201 (suvodirsen) u svalové dystrofie Duchenne za svůj pilotní program.
Cílem tohoto kroku je modernizovat podobu klinických studií a povzbudit vývoj nových léčiv.
Onemocnění srdce
Webinář PPMD se podrobně zabývá srdečními chorobami u svalových dystrofií a nedávnými aktivitami v oblasti výzkumu
Podle webináře o novinkách v kardiologické péči Parent Project for Muscular Dystrophy (PPMD) může magnetická rezonance (MRI) zaznamenat příznaky poškození srdce u pacientů se svalovou dystrofií (MD) dříve, než tradičně používané echokardiogramy,
Webinář se zaměřil na tři hlavní projekty iniciativy: porozumění kardiologickým MRI, kardiologický stav matek přenašeček a možné účinky genové terapie na srdce.
Kan Hor, MD, ředitel programu kardiální MRI v Nationwide Children's Hospital v Columbusu, Ohio, vysvětlil, že nové techniky pro diagnostiku a hodnocení kardiomyopatie (srdečních onemocnění) jsou pro pacienty s DMD klíčové. U těchto pacientů je nepravděpodobné, že by si stěžovali na dechovou nedostatečnost nebo jiné tradiční příznaky srdečního selhání, protože se zřídka mohou účastnit fyzických aktivit, které by vedly k těmto příznakům.
K detekci potíží se správnou funkcí srdce mohou lékaře dovést buď stížnosti pacientů a nebo EKG vyšetření, které určí zda srdce správně pumpuje. Pokud tomu tak není, je třeba zahájit léčbu.
Ale Hor ukazuje, že vyšetření MRI detekuje zjizvení srdce u 84% pacientů dlouho před tím, než poškození ovlivní jeho funkci.
Probíhající výzkum znovu definuje stadia kardiomyopatie u pacientů se svalovou dystrofií a vytváří model progrese onemocnění. Dle Hora je nejdůležitější, aby se u pacientů s DMD stalo vyšetření MRI rutinním, čímž bude možné co nejdříve zachytit příznaky srdečních onemocnění.
Předchozí studie naznačují, že 9-15% matek – přenašeček DMD ve věku od 31 do 50 let trpí onemocněním srdce. Ve studii dr.Mahové vyšetření MRI prokázalo fibrózu srdečního svalu pouze u jedné matky, jež nebyla přenašečkou a u žádné z matek, které neměly syny s DMD v porovnání se 44% geneticky potvrzených matek přenašeček DMD.
Překvapující pro ni byly rozdíly, které se objevily při testu na běžeckém páse, což je neinvazivní test, během kterého účastníci chodí nebo běží na běžeckém trenažéru, zatímco jsou připojeni k elektrokardiogramu k měření zátěže, kterou cvičení přináší jejich srdci.
Testy ukázaly, že 25% matek přenašeček trpí nepravidelným srdečním rytmem, konkrétně předčasnou kontrakcí komor, která se objevila brzy po začátku regenerační fáze na konci testu. Mahová vysvětlila, že pokud matka vykázala na běžeckém pásu arytmii, existuje 69% šance, že trpí také fibrózou, takže by test na běžeckém pásu mohl sloužit jako široce dostupná neinvazivní vyšetřovací metoda.
Fibróza zjištěná při MRI by mohla být časným markerem kardiomyopatie u matek - přenašeček DMD podobně jako, podle Hora,u chlapců s DMD.
Pacienti s Beckerem mohou mít různé genetické mutace, které vedou k méně závažným poškozením kosterního svalstva, přesto mohou tyto mutace ještě vést k závažným kardiologickým příznakům.
Sweeney tvrdí, že musí výzkumníci při hledání léčby srdce u DMD používat jinou genovou terapii, než používají k léčbě kosterních svalů. Deregulací vápníku mohou např. přetěžovat srdce, což potvrdily studie na zvířatech.
Takže namísto dodávání mikrodystrofinu používá Sweeney genovou terapii k úpravě hladin vápníku v srdci. Pokud bude léčba úspěšná, mohla by být použita v kombinaci s mikro-dystrofinem nebo jako monoterapie u pacientů s Beckerem, kteří trpí onemocněním srdce.
Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2018/12/21/ppmd-webinar-md-cardiac-disease-research/
Z důvodu alergické reakce pacienta společnost Capricor zastavuje fázi 2 studie buněčné terapie
Capricor Therapeutics dobrovolně zastavil fázi 2 klinické studie CAP-1002 testující jeho experimentální terapii s kmenovými buňkami pro DMD poté, co byla během zaslepené studie zaznamenána těžká alergická reakce pacienta.
Podle nedávné zprávy U.S. Securities and Exchange Commission společnost Capricor zastavila studii HOPE-2 (NCT03406780) až do doby než budou známé výsledky právě probíhajícího testování bezpečnosti přípravku. Dle zprávy po alergické reakci pacient dobře reagoval na léčbu a neměl žádné příznaky.
HOPE-2 je randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie, testující účinky opakovaného intravenózního podání dávky CAP-1002. Studie se zabývala až 84 chlapci - ve věku od 10 let - na 14 místech po celém území USA. V průběhu jednoho roku byli účastníci náhodně vybráni k podání intravenózní dávky CAP-1002 nebo placeba každé tři měsíce.
Předklinické a klinické studie prokázaly, že jedno podání CAP-1002 do srdce zlepšilo funkci srdečních a kosterních svalů u pacientů s DMD a myší a také se snížilo jizvení tkání. Vylepšení pohybu horních končetin a prstů je pro každodenní úkoly životně důležité.
Až do vyřešení problémů s bezpečností a obnovení studie mohou být pacienti zařazeni do rozšířené navazující studie, ve které bude všem podáván přípravek CAP-1002.
Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/01/07/capricor-places-hold-on-phase-2-trial-of-cell-therapy/
Vamorolone
Fáze 2b klinického studie přípravku Vamorolone nyní přijímá chlapce s DMD ve věku 4-6 let.
Fáze 2b studie testující experimentální léčivo vamorolon u chlapců se svalovou dystrofií Duchenne (DMD) přijímá chlapce ve věku 4 až 6 let.
Právě probíhá nábor pacientů pro mezinárodní dvojitě zaslepenou studii VISION-DMD (NCT03439670) sponzorovanou společností ReveraGen BioPharma.
Očekává se, že nábor bude trvat přibližně jeden rok.
Na téměř 30 místech v USA, Kanadě, Izraeli, UK, Švédsku, Austrálii, Nizozemsku, Belgii a České republice studie hledá přibližně 120 chlapců, kteří ještě nebyli léčeni glukokortikoidy. Na studii spolupracují EU, University of Newcastle, University of Pittsburgh a Mezinárodní výzkumná skupina CINRG. Předpokládá se, že bude studie trvat přibližně 24 měsíců.
Účastníci budou náhodně zařazeni do jedné ze čtyř skupin: s nízkou dávkou (2 mg / kg / den) nebo vysokou dávkou vamorolonu (6 mg / kg / den), s prednisonem (0,75 mg / kg / den) nebo placebem. Po 24 týdnech léčby pacienti s prednisonem nebo placebem přejdou na dalších 24 týdnů na léčení vamorolonem s nízkou nebo vysokou dávkou.
Očekávaným primárním výsledkem jsou změny ve funkcích svalů, které budou hodnoceny testem doby potřebné ke vstávání a dle tělesných proporcí, měřených indexem BMI.
Sekundární výsledky zahrnují hodnocení bezpečnosti - jako jsou změny v kostech a tělesné hmotnosti, katarakty, glaukom, srdeční tep, krevní tlak, respirační frekvence, tělesná teplota, farmakologické parametry a nežádoucí účinky - dále testy účinnosti zahrnující test rozsahu pohybu v kotnících, hodnocení dle North Star Ambulatory Assessment, které měří motorické schopnosti u dětí s DMD a analýzu síly svalů v koleni a lokti.
Vamorolon je přípravek na bázi steroidů, který cílí na stejné receptory jako glukokortikoidy a má velmi podobnou chemickou a 3D strukturu. Ovšem při vazbě na receptor indukuje expresi genů s nižší prozánětlivou vlastností, což by mohlo minimalizovat bezpečnostní rizika. To činí z vamorolonu tzv. disociativní steroidní terapii.
Glukokortikoidy Prednison a Emflaza (deflazacort) jsou v současnosti standardními léčivy pro DMD, ale mohou způsobit závažné vedlejší účinky, jako je zvýšená křehkost kostí, zpožděná puberta, změny nálady a metabolické poruchy
DMD je typické ztrátou proteinu dystrofin, která destabilizuje membrány myofibril, což je typ svalové buňky. Vamorolon je určen k tomu, aby přinesl lepší výsledky než prednisolon při stabilizaci membrán myofibril pomocí inhibice komplexu prozánětlivých proteinů známého jako NF-B, který kontroluje expresi genu a při narození je aktivován ve svalech pacientů s DMD.
V předchozí otevřené fázi 2a studie (NCT02760264) u 48 chlapců s DMD schopnými chůze vedla léčba vamorolonem k dávkově závislé redukci prozánětlivých proteinů a aktivity kreatinkinázy, což je biomarker onemocnění svalů.
Kromě toho Vamorolon vykazoval lepší bezpečnostní profil než prednisolon. Dle hodnocení podle prvního ranního kortizolu vykazoval Vamorolon nižší rezistenci vůči inzulínu, sníženou resorpci kostí a jejich opětovnou tvorbu (při dávce 6 mg / kg) a mírnějším pokles adrenální suprese ve srovnání na předchozími údaji u dospělých dobrovolníků. Nebyly zjištěny závažné nežádoucí účinky, které by jakoli souvisely s léčbou.
Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2019/01/28/phase-2b-trial-vamorolone-enrolling/
Zajímavosti:
Neurolog vyzývá k větší pozornosti věnované mozku u Duchenne
Až 85 procent chlapců a mladých mužů se svalovou dystrofií Duchenne nikdy nenavštívilo odborníka na duševní zdraví, říká přední neurolog z Washingtonu, D.C.
"Zeptali jsme se rodičů, jaké problémy jsou pro ně nejpalčivější. Dostali jsme zcela jednotnou odpověď, že se jedná o problémy s učením a řečí. " "To znamená, že veškerá zátěž se přesunula na rodiče. Některé z těchto dětí se nemohou účastnit klinických studií a to je nespravedlivé. Ve skutečném světě chcete vědět, jak váš lék ovlivňuje zdraví mozku.“
nejčastěji hlášenými neurovývojovými problémy byly zpoždění řeči (33%); mírné zpoždění vývoje (24%); významné potíže s chováním (16,5%); zhoršení řeči (14,5%); porucha učení (14,5%); porucha pozornosti s hyperaktivitou nebo ADHD (5%) a porucha autistického spektra (3%).
Navíc byly tyto otázky častější u chlapců s DMD s mutacemi od exonu 51dále. V úvodu studie výzkumníci napsali, že "jedinci s mutacemi mezi exony DMD 45-50 mají nejen nižší intelektuální kapacitu a narušené zpracování informací ve srovnání s jednotlivci s mutacemi DMD v exonech 1-44, mají také menší celkový objem mozku a objem šedé hmoty.“
Zdroj: https://musculardystrophynews.com/2018/12/19/neurologist-urges-greater-focus-brain-issues-duchenne/
Podle studie může udržování stabilního BMI a krevního tlaku zpomalit poškození srdce pacientů s DMD
Podle dlouhodobé studie jsou index tělesné hmotnosti (BMI) a krevní tlak modifikovatelné faktory, které mohou pomoci zpomalit zhoršení stavu srdce u pacientů s DMD (Duchenne muscular dystrophy),
I přes vysokou prevalenci bývá poškození srdce u pacientů s DMD často diagnostikováno až v pokročilých stádiích. O faktorech, které by mohly zpomalit jeho vývoj nebo předpovědět jeho výskyt bohužel zatím víme málo.
Nejvíce postiženou částí srdce je levá komora, kde obvykle vzniká progresivní fibróza (jizvení tkání), což vede k její dysfunkci a dilataci. Zvýšená zátěž levé komory může stav zhoršit.
U pacientů bez DMD mění hypertenze a obezita funkci levé komory (LV), protože zvyšují vypuzování - tlak, kterým musí srdce působit k pumpování krve. Tyto faktory tak mohou potenciálně zvýšit progresi poškození srdce u pacientů s DMD.
Nicméně výsledky této studie naznačují, že preventivní užívání léků na srdce by mohlo zpomalit progresi poškození srdce.
BMI se zvyšoval v mladším věku a dosáhl vrcholu ve věku 13-14 let, poté začal klesat. Pacienti s vyšší prevalencí obezity (43%) byli ve věku 12 až 14 let.
"Vztah mezi vyšším BMI a sníženým GLS [míra deformace komor] v naší studii naznačuje, že zvýšený BMI může vyvolat včasný, negativní účinek na funkci levé komory také u dětí s DMD. Výzkumníci uvedli, že BMI proto může být důležitým modifikovatelným faktorem při zhoršování srdeční funkce u DMD "
Výzkumníci nenalezli žádný vztah mezi užíváním steroidů a BMI nebo krevním tlakem. Nicméně tento vztah mohl být u velkého množství pacientů užívajících tyto léky zastřen.