Přehled z výzkumu - květen 2017
01. června 2017
Aktuální studie DMD s otevřeným zápisem
pro přečtení je nutné kliknout ZDE
Materiály pro edukaci rodičů
Informační grafika Piktochart: Poster Jak předcházet zácpě od Deb Robins z PPMD
https://magic.piktochart.com/output/21458038-healthy-bowels
Summit dokončuje zápis do studie PhaseOut DMD fáze 2
- klinická studie Ezutromidu u pacientů s DMD
Studie fáze 2 má za cíl ověřit mechanismus účinku a bezpečnost ezutromidu u pacientů s DMD. Ezutromid je utrofinový modulátor. Mechanismus účinku se v PhaseOut DMD ověřuje na řadě koncových bodů. Hodnocené parametry se týkají svalů - jejich struktury, zdraví a funkce.
Společnost věří, že studie poskytne cenný pohled na modulaci utrofinu. Jde o potenciální léčbu, která by mohla měnit průběh onemocnění u všech pacientů s DMD - bez ohledu na typ mutace dystrofinu.
"Dokončení zápisu do studie PhaseOut DMD je důležitým krokem ve vývoji ezutromidu. Snažíme se pochopit, zda má tento utrofinový modulátor pozitivní účinky na svalovou strukturu, což by vedlo ke změnám svalového zdraví a funkce," řekl Dr. David Roblin, provozní ředitel a předseda.
"Modulace utrofinu má potenciál stát se univerzální léčebnou variantou pro všechny pacienty s DMD. Těšíme se na zprávu po 24 týdnech studie. Očekáváme ji v prvním čtvrtletí roku 2018."
PhaseOut DMD je 48-týdenní otevřená studie se 40 pacienty ve Velké Británii a USA. Každý podstoupí dvě biopsie: základní při zápisu do studie a druhou po 24 nebo 48 týdnech studie.
Zprávu z biopsií po 24 týdnech od cca. 20 pacientů Summit očekává v prvním čtvrtletí roku 2018.
Další údaje po 24 týdnech budou z magnetické rezonance a funkčních testů. Tyto údaje se očekávají od všech 40 pacientů ve studii. Top-line data za celých 48 týdnů studie se očekávají ve třetím čtvrtletí 2018.
Další informace o studii PhaseOut DMD naleznete na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/. Kód studie je NCT02858362.
PP: Lék o síle 2500mg je podáván per os (ústy).
Zahrnující kritéria: vek 5let včetně a pod 10 let, diagnóza DMD, ochota a schopnost podstoupit 2 svalové biopsie, MRI, 6 měsíců na stabilní dávce kortikoidů, schopnost chůze 300 m bez asistence
Vylučující kritéria: dekompenzované městnavé srdeční selhání nebo nedávná změna, užívání betablokátorů, bylin. Doplňků, vetčiny antidepresiv, methylfenidátu, inhibitory CYP2B6, CYP1A1 nebo CYP1A2, působení u jiných testovaných léků na DMD během 3 měsíců, denně na ventilátoru, intolerance laktózy, kuřáci (i pasivní denně), tabákové či nikotinové produkty, užívání schválených DMD léků během studie kromě kortikoidů.
Zdroj: Summit Therapeutics PLC
Santhera prezentuje data o plicní funkci pacientů s DMD na sympoziu American Thoratic Society
Společnost Santhera Pharmaceuticals je specializovaná farmaceutická společnost zaměřená na vývoj inovativní léčby vzácných mitochondriálních a nervosvalových onemocnění. Společnost oznámila prezentaci údajů z pozitivní studie fáze III DELOS u pacientů s DMD.
Během konference, která proběhne ve dnech 19.-24. května 2017, bude Santhera také informovat o nové studii SIDEROS klinické odborníky.
Studie SIDEROS je studie fáze III, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná. Hodnotí účinnost, bezpečnost a toleranci idebenonu při zpomalení poklesu respiračních funkcí u pacientů s DMD.
Studie se účastní pacienti se sníženou respirační funkcí se stabilním režimem léčby glukokortikoidy. Typ mutace ani schopnost chůze nejsou u této studie rozhodující.
Více informací naleznete na nové webové stránce společnosti na adrese www.siderosdmd.com.
PP: Idebenon = benzochinon s krátkým řetězcem, antioxidant, inhibuje peroxidaci lipidů, stimuluje tvorbu energie na mitochondriální úrovni, indikace – léčba kardiopulmonálních komplikací u pac. s DMD.
Příprava registrace FDA/EMA – pozitivní výsledky fáze 3 – pac. bez kortikoidů !!! Výše popsané pac. s kortikoidy- studie probíhající
Santhera poskytla aktualizaci k průběhu schvalování léčiva Raxone® v Evropě
Raxone je určeno pro pacienty s DMD.
Santhera Pharmaceuticals, farmaceutická společnost zaměřená na vývoj inovačních léčeb vzácných mitochondriálních a nervosvalových poruch, oznamuje aktualizovaný časový plán hodnocení léčiva Raxone® (idebenone) Výborem pro humánní léčivé přípravky ( CHMP).
"Společnost Santhera pokračuje v diskuzích s CHMP a nyní očekáváme, že obdržíme žádost o doplňující informace, abychom jimi podpořili klinický význam našich údajů. S CMHP úzce spolupracujeme, abychom uzavřeli proces podávání žádostí. Konečné rozhodnutí EMA/CMHP očekáváme ve třetím čtvrtletí 2017 ", řekl Thomas Meier, PhD., generální ředitel společnosti Santhera.
Žádost byla podána jako varianta typu II ke stávající registraci a vychází z údajů ze studie fáze II (DELPHI) a fáze III (DELOS). Studie se týkaly pacientů, kteří neužívali současně glukokortikoidy.
Studie prokázaly statisticky a klinicky významný přínos přípravku Raxone na zachování dýchacích funkcí ve srovnání s placebem. Výsledek je dále podložen studií přirozeného průběhu onemocnění, která ukazuje, že přínosy pozorované ve skupině pacientů léčených přípravkem Raxone by nebylo možné při přirozeném průběhu onemocnění očekávat. (…)
Globenewswire.com
Webinář Givinostat
Rodičovský projekt PPMD a společnost Italfarmaco uspořádali webový seminář. Diskutovalo se o léku Givinostat, který Italfarmaco zkoumá. Jde o inhibitor histon deacetylázy HDAC. Italfarmaco zkoumá jeho účinky u dětí s DMD.
Přednášející představili stručnou historii vývojového programu, včetně preklinických výsledků a předběžných výsledků současné klinické studie fáze 2. Studie fáze 2 s číslem 43 právě probíhá v Itálii. 27 dětí léčivo užívá již 3. rok – studie začala na začátku roku 2015. Klukům ve studii je teď 10-14 let. Celkem 2 z dětí ztratily během studie schopnost chůze.
Nikdo nemusel pro vážné nežádoucí účinky léčbu ukončit. Mezi hlavní vedlejší účinek patří průjem, ale ne v takové míře, aby bylo nutné ukončit léčbu.
Vzhledem k věku pacientů ve studii se sleduje nejen chůze (test chůze na 6 minut -6MWT), ale také funkce plic. Zhoršení plicních funkcí za celé 3 roky tvoří 5%, což je obvykle hodnota za 1 rok, nikoliv 3 roky.
Analýza dat dokládá stabilitu některých hodnocených parametrů po dobu 36 měsíců. Přesná data prezentuje hovořící lékař na webináři.
Na webináři se zodpovídali i dotazy komunity.
https://www.youtube.com/watch?v=eWpKTbs4XBM&feature=youtu.be
Denní nebo týdenní podávání steroidů?
Týdenní režim může zabránit úbytku svalů u dětí s DMD. Použití glukokortikoidních steroidů jednou týdně přispívá ke zpomalení progrese svalové dystrofie (MD) a chrání před nežádoucím projevem léčby, jímž je paradoxně zrychlení ztráty svalové hmoty.
Výzkumní pracovníci z Feinbergovy lékařské fakulty na Northwestern University zjistili, že myším s Duchennovou svalovou dystrofií lépe prospívá týdenní užívání steroidů. Nyní chtějí zjistit, zda je to stejné i u lidí.
Studie "Intermitentní podávání glukokortikoidních steroidů zvyšuje svalovou regeneraci bez vyvolání svalové atrofie", byla publikována v časopise Journal of Clinical Investigation.
Glukokortikoidní steroidy prodlužují pacientům se svalovou dystrofií období schopnosti chůze. Mají ale paradoxní vedlejší účinek: zrychlují rozpad svalů, pokud jsou užívány dlouhodobě.
Ačkoli dávkování jednou denně je při dlouhodobém užívání steroidů standardem, děti s poruchami učení a chování jsou někdy léčeny týdenním dávkováním.
(…)
disabilitytoday.co.uk
PTC Therapeutics - Info o spuštění přípravku Emflaza ™ (Deflazacort)
Společnost PTC Therapeutics vydala dopis komunitě a 8. května proběhl konferenční hovor.
Ve veřejném rozhovoru s investory společnost oznámila, že roční cena léčby pomocí léku EMFLAZA bude v USA začínat na 35 000 USD pro pacienty s hmotností 25 kg. Cena kolísá podle dávky a hmotnosti pacienta. PPMD si vyžádala více informací o tom, jak k této cenové struktuře v PTC dospěli
Z dopisu PTC komunitě:
„Víme, že se rodiny obávají o dostupnost a přístup k EMFLAZE. Máme cíl poskytnout EMFLAZU všem pacientům, kteří mají na léčbu z důvodu DMD nárok - bez ohledu na stav nebo typ pojištění. Vyvinuli jsme postup, aby měli pacienti bezproblémový přístup. Máme vyškolený tým případových manažerů /EMFLAZACares™/. Tito lidé budou pracovat s pacienty s DMD. Každý krok jim pomohou EMFLAZU získat s minimálními obtíži a výdaji.“
(…)
PPMD
Více info je na: www.EMFLAZA.com.
Studie s Valbenazinem
Sarepta se setká znova s FDA.
Tématem setkání je opět Duchennova svalová dystrofie. Ale atmosféra by měla být méně napjatá než v případě jednání o Exondys 51.
Společné zasedání Pediatrického poradního výboru a Podvýboru pro pediatrickou etiku se nyní zaměří na klinické studie Sarepty SRP-4045 a SRP-4053. Jedná se o studie s dalšími kandidáty na bázi exon-skippingové technologie (pro skipping exonů 45 a 53).
Obě léčiva jsou zaměřena na obnovení produkce dystrofinu. Problematické je tentokrát používání centrálního žilního katetru (CŽK) místo infuzí 1x týdně. Proceduru s CŽK některé děti nezvládají. Problém začal na UCLA (místo studie), kde tři z pěti zapsaných dětí jsou autistické. Etická diskuze se soustředí na to, zda je použití CŽK vhodné ve skupině s placebem. Není totiž jasné, že přínosy v této populaci převáží nad riziky.
(…)
medpageToday
Sarepta najala bývalého právníka FDA, aby pomohl vést svědectví rodičů během jednání o eteplirsenu
Sarepta Therapeutics údajně zaměstnala bývalého právníka FDA Franka Sasinowského, aby koučoval rodiče v tom, jak svědčit na schůzi poradního výboru FDA kvůli eteplirsenu. Cílem je přesvědčit odborníky, aby hlasovali pro léčivo.
Podle dvou reportérů z Wall Street Journal většina lidí z panelu o roli Sasinowského nevěděla. Člen výboru Dr. Bruce Ovbiagele řekl, že několik odborníků by "možná nehlasovalo, kdyby si byli vědomi" Sasinowského úlohy.
FDA schválila lék 19. září 2016 navzdory hlasování 7:6 proti zrychlenému schválení.
Genetické markery myotonické dystrofie typu 1 (DM1) a DMD v lidském moči
Layal Antoury, Ningyan Hu, Leonora Balaj, Xandra Breakefield a Thurman Wheeler
PP: Předchozí studie (Nakamori, 2013) identifikovala DM1 specifický plátek ve svalových biopsiích jako biomarkery závažnosti nemoci. V klinických studiích pro DM1 a DMD se využívá svalových biopsií k monitoraci léčebného efektu antisense oligonukleotidů.
PP: Extracelulární RNA (exRNA) v séru a moči zahrnuje mRNA a nekódující RNA, která může sloužit jako genetické biomarkery glioblastomu, rakoviny prostaty a dalších chorobných stavů.
PP: Lidská moč obsahuje genetické markery DM1 a DMD. Schopnost monitorovat mRNA v moči může eliminovat nutnost provádět svalové biopsie k hodnocení účinku antisense oligonukleotidů.
Cíl: Identifikovat minimálně invazivní biomarkery aktivity nemoci.
http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/S42.005.short
Výzkum
Diagnostika DMD
Pro pacienta s DMD je pro správnou péči velmi důležitá časná diagnostika prostřednictvím novorozeneckého screeningu. Výzkum se zabývá jednoduchým vyšetřením cystické fibrózy a Duchennovy svalové dystrofie detekcí fragmentu proteinu CFTR (cystická fibróza) a peptidové sekvence pro dystrofin (DMD).
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/elan.201700155/full
Studie proteinu adiponektinu
Adiponektin (APN) je hormon. Vykazuje protizánětlivé účinky na kosterní svalstvo vystavené akutnímu i chronickému zánětu. Testovali jsme účinky APN u mdx-myší /model DMD/ a u transgenních mdx-myší s nadměrnou expresí APN. Ukázali jsme, že APN může působit jako preventivní prostředek a oddalovat progresi onemocnění snížením zánětu/poranění svalů a zlepšováním síly/myogeneze svalů.
Přistoupili jsme k opačném přístupu a zkřížili jsme mdx myši s myšmi bez APN („APN knock-out mice“), abychom získali mdx myši s APN deplecí.
Cílem bylo testovat, zda nedostatek APN může zhoršit fenotyp mdx a APN, a zda jeho doplnění může zvrátit několik svalových abnormalit, jakmile se nemoc ustálila. Mdx myši „Knock-OUT“ (bez APN) vykázaly nižší svalovou sílu/vytrvalost, stejně jako vyšší poškození svalů v porovnání s normální mdx myší. Lokální podávání genu pro APN významně snižuje expresi několika markerů oxidačního stresu/zánětu a zvyšuje expresi myogenních markerů v kosterním svalstvu.
Závěr
Přítomnost APN výrazně snižuje aktivitu NF-kB, klíčového hráče pro zánět svalů a myogenezi. Ukázalo se, že APN je silný obránce kosterního svalstva, který je schopen zvrátit progresi onemocnění, a je tedy potenciálním terapeutickým prostředkem pro DMD.
Celý text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28463682
Nová preklinická data o SGT-001
Nový přístup k léčbě Duchennovy svalové dystrofie Společnost Solid Biosciences oznámila, že nové údaje ze dvou preklinických studií potvrzují potenciál experimentální genové terapie pomocí mikrodystrofinu - SGT-001, jako účinného léčebného přístupu k DMD (Duchenne muscular dystrophy). Preklinické údaje, prezentované na mítinku Americké společnosti pro genetické a buněčné terapie (ASGCT), ukázaly, že již jedno podání SGT-001 mělo za následek trvalou a významnou expresi mikrodystrofinu a zlepšení funkce svalů, přičemž nebyla pozorována žádná imunitní odpověď. Společnost plánuje zahájit klinické testy s SGT-001 ve druhé polovině roku 2017.
"Preklinické údaje ukazují na potenciální účinnost, její trvání a dobrou snášenlivost vůči přípravku SGT-001. Data nám dodala důvěru v plán zahájení našeho klinického programu," řekl Joel Schneider, Ph.D., viceprezident pro výzkum a vývoj Solid Biosciences.
(…)
checkorphan.org
Články
Hodnocení antisense morfolino oligonukleotidů modifikovaných amfifilním peptidem - in vitro a v modelu s mdx myší
Mingxing Wang, Bo Wu, Peijuan Lu, Sapana N. Shah, Jason D. Tucker, Lauren E. Bollinger a Qilong Lu
McColl-Lockwoodova laboratoř pro výzkum svalové dystrofie, Carolinas Medical Center, USA
http://www.mdpi.com/2073-4360/9/5/177/htm
Terapeutický účinek KPT-350 v preklinickém modelu DMD
Devin Gibbs, Rylie Hightower, Christopher Lee, Janelle Spinazzola, Lillian Mead, Jeffrey Widrick, Sharon Tamir, Shelton Cochran, Yosef Landesman, Louis Kunkel a Matthew Alexander
Cíl: Tato studie hodnotí účinnost sloučeniny KPT-350 (SINE – Selective Inhibitor of Nuclear Export) v modelu DMD s rybkou zebřičkou (Dánio pruhované).
http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/S42.003.short
Růst pacientů s DMD: dlouhodobé změny dentofaciální morfologie a orofaciálních funkčních kapacit
Fabienne Egli Sébastien Botteron Catherine Morel Stavros Kiliaridis Cíl: Cílem této studie bylo popsat longitudinální změny morfologie obličeje, zubního oblouku a orální funkční kapacity, které se u pacientů s DMD vyskytují s růstem. Účelem je identifikace účinků progrese onemocnění.
Hodnocení charakteristických prvků v chování mdx myší
Matthew Lewona, Christina M. Petersa, Pam M. Van Ryb, Dean J. Burkinb, Kenneth W. Hunterc, Linda J. Hayesová http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0376635716303035
Účinek koncentrického cvičení (dorziflexe kotníku) na tkáňovou svalovou vodu T2 při Duchennově svalové dystrofii
Cíl: Prozkoumat účinek koncentrického cvičení -- dorziflexe kotníku. Měření pomocí magnetické rezonance T2 (MR); svalová voda v dolních končetinách pacientů s DMD.
K měření terapeutické odpovědi v klinických studiích DMD je potřeba měřit surogátní koncové body. Nepřítomnost dystrofinu vede ke křehkosti sarkolemy s následnou větší náchylností k poškození při excentrickém cvičení.
Aktivní výcvik a pohyb mohou vést k funkčnímu zlepšení.
Účinky submaximální koncentrické svalové aktivity na svaly lidí s DMD však dosud nejsou prozkoumány.
Měření MR T2 (svalová voda) je citlivé na změny poškození svalů a na otoky, avšak v dystrofickém lidském svalu je zvýšení T2 maskováno nahrazováním svalové tkáně tukem.
3-exponenciální model měřil svalovou vodu T2 nezávisle na hodnotách tuku v kosterním svalu u 12 chodících chlapců s DMD a 19 zdravých dobrovolníků.
Svalová voda T2 se měřila před cvičením a 3 hodiny po koncentrickém cvičení-- dorziflexe kotníku; svaly dolních končetin. Frakce svalového tuku (FF) se měřila Dixonovou metodou.
(…)
Seriál
Relaxační techniky
Dnes si popíšeme cvičení, které pomáhá k prohloubení prožitku přítomnosti.
Prožitek přítomnosti - je zaměření pozornosti pouze na to, co je tady a teď. Dává nám odpočinout a zvyšuje kvalitu žití.
Jste zaneprázdněni budoucností, a přítomnost jako by byla jen cestou k ní?
Existují jednoduché věci, které můžeme udělat, abychom obrátili pozornost k tomu, co je tady a teď. Úspěšnost v tomto cvičení poznáte podle klidu, který pocítíte uvnitř. Buďme trpěliví.
Zpočátku není snadné být tady a teď - jen jako svědek přítomnosti - obzvlášť když je ego v režimu boje o přežití. Jakmile to začnete zkoušet, síla přítomnosti poroste, a ego ztratí svůj mocný vliv. Uvědomme si dýchání. Cítíte, jak vzduch proudí dovnitř a ven…? Cítíte své vnitřní energetické pole…?
V reálném životě se přenesme od zúzkostňujících myšlenek k momentu přítomnosti.
Vše, čemu skutečně musíme čelit je jen tento přítomný okamžik
Položme si otázku: Jaký problém mám právě teď?
Ne příští rok, ani zítra nebo za pět minut.
Co je špatného na tomto okamžiku?
Zrušme čekání. Když do čekání opět začneme zapadat... vyskočme toho!
Vraťme se do pocitu přítomnosti. Jen buďme a tuto klidnou, tichou ale mocnou sílu si užívejme.
Pokud jste přítomni, nemusíte na nic čekat. Takže až Vám zase jednou někdo řekne: "Je mi líto, že jsem Tě nechal čekat." Můžete odpovědět: "To je v pořádku, nečekal jsem. Právě jsem tu jen tak stál a bylo mi hezky…"
Zdroj: Eckhart Tolle, New Earth (Nová zem)