Přehled z výzkumu - duben 2017

10. května 2017

Eteplirsen a léčba DMD

Eteplirsen zvyšuje hladinu dystrofinu zlepšuje funkce

(-zkráceno-)

= lék vhodný pro pacienty, kteří mají potvrzenou mutaci přístupnou skippingu exonu 51. (PP)

Podrobný pohled na studii léčiva Exondys 51 u pacientů s DMD, která získala schválení FDA, ukázal, že antimediátorové oligonukleotidové léky zvyšují produkci dystrofinu a zlepšují funkce (srovnání s historickými kontrolami). Ve studii 201/202 mělo všech 12 chlapců užívajících eteplirsen významné zvýšení vláken pozitivních na dystrofin. Přibližně za 3 roky: 15-násobný nárůst (měřeno skupinou nezávislých patologů podle požadavků FDA) a sedmkrát vyšší nárůst (P <0,001) v analýze, kterou provedl MUDr. Jerry Mendell, ředitel oddělení pro nervosvalová onemocnění v nemocnici Nationwide Children's Hospital v Columbusu, Ohio.

Děti také zvýšili vzdálenost v testu chůze na 6 minut (v porovnání s historickými kontrolami - průměrný rozdíl 151 metrů, P <0,01). Dr. Mendell to uvedl na výroční schůzi Americké akademie neurologie. Přestože urychlený souhlas FDA vyvolal skandál, Mendell řekl, že léčivo mělo tři vlastnosti, které FDA přesvědčily: "Léčby musí být bezpečné a eteplirsen je v tomto ohledu bezvadný. Navíc ukázal dobrou biochemii a biomarkery, a dobré funkční výsledky. Eteplirsen dosáhl všech těchto markerů."

Zpráva přístupná zde: http://duchennecanada.org/eteplirsen-boosts-dystrophin-function-dmd-details-12-patients-study-201202-reported-aan/
Zdroj: MED

Reveragen BioPharma

Mechanismus účinku u léku Prednisolone a Vamorolone (glukokortikoidy)

Jedním z mechanismu účinku u steroidů je transaktivace. Transaktivace je nejlépe prostudovaná vlastnost glukokortikoidů a steroidních hormonů (testosteron, estrogen, ale také vitamin D a další). Spíše než s účinností je transaktivace spojována s nežádoucími účinky. Zahrnuje rozptyl lipofilního steroidu přes buněčnou membránu. Steroidní ligand se pak váže na cytoplazmatický nukleární hormonový receptor (glukokortikoidový receptor [GR] pro prednison a kortizol) v buněčné cytoplazmě. Komplex ligandu a receptoru se přemístí do buněčného jádra, kde vyhledá specifické sekvence DNA. U glukokortikoidů existuje specifický zesilovací prvek nukleárního hormonu zvaný GRE (součást odpovědi na glukokortikoid). Když je komplex ligandu a receptoru vázán na GRE, typicky aktivuje transkripci genu, čímž se vytvoří více mRNA a proteinu. Tento proces se nazývá transaktivace. V klinických studiích se ukázalo, že zvýšení transaktivační aktivity zprostředkované GRE je u prednizolonu závislé na dávce. Výzkum vamorolonu toto neznamenal. Vamorolon může mít tedy lepší profil nežádoucích účinků.

Jednou z transaktivačních vlastností vyvolaných tradičními glukokortikoidy je svalová atrofie. Vzhledem k tomu, že vamorolon ztrácí transaktivační vlastnosti, může ztratit i tyto nežádoucí vedlejší účinky. A to má pro DMD důležitý význam.

(zkráceno)

Více informací naleznete na této stránce: http://www.reveragen.com/vamorolone/duchenne-muscular-dystrophy/
Zdroj: Reveragen

PTC Therapeutics dokončuje akvizici přípravku Emflaza™ pro léčbu DMD v USA

Společnost PTC Therapeutics oznámila, že dokončila akvizici léčiva Emflaza™ (deflazacort), ještě před termínem díky brzkému ukončení antimonopolního přezkumu. Kolem 8. května PTC zkontaktuje komunitu a oznámí podrobnosti o plánu na zpřístupnění Emflazy. Těšíme se a budeme vás informovat.

Dopis PhDr. Stuarta Pelze komunitě:

Dnes (20.4.) jsme oznámili dokončení akvizice přípravku EmflazaTM (deflazacort), první léčby pro DMD zaměřené proti zánětu u pacientů od 5 let se všemi typy mutací. Jsme potěšeni, že akvizice byla po včasném dokončení antitrustového přezkumu rychle hotova. Kolem 8. května (...) poskytneme informace o cestě Emflazy do prodeje. Děkujeme za všechny diskuze se zúčastněnými stranami - jsme vděční za vaše poznatky.

V příští aktualizaci poskytneme přehled dalších plánů a zodpovíme snad většinu dotazů ohledně přístupu k léku a jeho přínosech. Plán je umožnit přístup k Emflaze oprávněným žadatelům bez ohledu na pojištění. Závazek se rozšiřujeme – vytváříme programy, které pacientům poskytnou komplexní pomoc a podporu.

Všichni jsme v PTC hrdí na naše dlouholeté vztahy a partnerství s komunitou. Děkujeme vám za podporu. Jsme rádi, že spolupracujeme na zpřístupnění terapie pacientům s DMD.

Další informace jsou k dispozici na www.duchenneandyou.com.
Zdroj: PPMD

Capricor Therapeutics oznamuje pozitivní šestiměsíční výsledky z randomizované klinické studie fáze I / II HOPE u pacientů s DMD

Společnost Capricor Therapeutics oznámila pozitivní top-line výsledky z analýz bezpečnosti a účinnosti v randomizované 12ti-měsíční fázi klinické studie I / II HOPE s CAP-1002 (alogenní buňky odvozené z kardiosféry). Léčba je určena pacientům s DMD.

Výsledky nás potěšily, a rádi vidíme dosažený pokrok v oblasti buněčné terapie, která je ve vývoji již více než dvě desetiletí. PPMD a koalice Duchenne nabídnou webový seminář s týmem společnosti Capricor. Webinář je celý věnovaný studii. Podrobnosti brzy k dispozici

Zdroj: Community ParentprojectMD

Capricor hlásí pozitivní výsledky ke studii kmenových buněk a DMD financované CIRM

(-zkráceno-)

Společnost Capricor Therapeutics založená v Los Angeles zveřejnila informace o klinické studii pro pacienty s DMD financované CIRM. Společnost zveřejnila pozitivní výsledky ze studie Fáze I / II HOPE, která testuje bezpečnost léčby pomocí kmenových buněk derivovaných z kardiosféry (CAP-1002). Studie měla 25 pacientů, z nichž 13 dostalo z kardiosféry derivované buňky a 12 bylo léčeno běžným způsobem. Ve studii nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Nic neaznačovalo, že by léčba byla nebezpečná.

Pacienti, kterým byla podána jednorázová dávka CAP-1002, vykazovaly po šesti měsících zlepšení u některých parametrů srdeční funkce a funkce horních končetin. Snížen byl i rozsah jizev v srdci a hrubnutí stěny v levé srdeční komoře. Ta je u pacientů s DMD obvykle ztenčená. Capricor sdílí více podrobností v blogu (Rare Disease Report).

Celou zprávu naleznete zde: http://www.raredr.com/news/capricor-study-shows-encouraging-results-for-duchenne

Společnost Bristol-Myers Squibb poskytla informace k anti-myostatinu a adnektinu (BMS-986089) a oznámila plánovanou studii CN001-016

Bristol-Myers Squibb
Info k programu s adnektinem a myostatinem BMS-986089

BMS-986089 je lidský protein adnektin zaměřený proti myostatinu. Je určen pro Duchennovu svalovou dystrofii. Snižuje hladinu myostatinu, který zpomaluje růst svalové hmoty.
Ve studii fáze 1 se užívala jedna zvyšující se dávka. Studie byla se zdravými dospělými. Podání bylo 1x týdně pod kůží; dávka max. 180 mg.
BMS-986089 bylo bezpečné a dobře tolerované.
Nejčastější nežádoucí účinky: mírné zarudnutí kůže v místě vpichu, vyrážka a kožní reakce v místě vpichu. U zdravých dospělých osob bylo po opakovaném podání pozorované: Zvýšení objemu stehenního svalu a celkové tělesné hmotnosti. Rozsah a trvání redukce myostatinu se zvyšovalo s dávkou. Data podporují další studium BMS-986089.
Aktuální výzkumná studie CN001-006 hodnotí bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku. Dávek je několik a podání podkožně injekcí. Studie je s chodícími chlapci s DMD. Probíhá v USA a nyní uzavřela zápis.
Zápis však brzy zahájí studie, která se uskuteční v různých zemích. Bristol-Myers Squibb plánuje studii randomizovanou (účastníci jsou do skupin rozřazeni náhodně), dvojitě zaslepenou (účastníci ani studijní tým neví, kdo obdrží lék / placebo), placebem kontrolovanou.
Studie zhodnotí účinnost, bezpečnost a snášenlivosti BMS-986089 u chodících chlapců s DMD. Studie CN001-016 má být zahájena začátkem 2017.
Délka období, kdy účastník může dostat léčivo / placebo je v poměru 2:1 --dvakrát tolik účastníků obdrží lék.
Plánovaná délka období je 48 týdnů.
Po dvojitě zaslepeném období bude následovat otevřené období, kdy bude aktivní léčivo podáno všem účastníkům (také po dobu 48 týdnů).
Kritéria přijetí - chlapci ve věku 6 až 11 let včetně. Klíčová kritéria pro zahrnutí zahrnují schopnost chůze do 4 schodů za 8 sekund nebo méně při vstupním screeningu. Chlapci musí užívat kortikosteroidy po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie, váha alespoň 15 kg (pozn. PP).

Více informací o studii najdete na www.BMSdmdstudy.com.
Zdroj: PPMD

Společnost Bristol-Myers Squibb uzavřela smlouvu s firmou Roche

Společnost Bristol-Myers Squibb (BMS) oznámila, že uzavřela licenční dohodu se společností Roche na sloučeninu BMS-986089 (adnektin proti myostatinu) k léčbě Duchennovy svalové dystrofie Duchenne. Oznámení společnosti BMS: Společnost Bristol-Myers Squibb vstoupila do smluvního vztahu s firmou Biogen a Roche Předmětem smlouvy jsou sloučeniny proti eTau a myostatinu. Bristol-Myers Squibb obdrží částku 470 000 000 USD spolu s licenčními poplatky(...) "Licencováním těchto aktiv od společností Biogen a Roche Bristol-Myers Squibb umožní další příležitosti pro vývoj aktiv v našem diverzifikovaném portfoliu," uvedl Mike Burgess, vedoucí výzkumného programu společnosti. "Uznáváme velké neneplněné zdravotní potřeby pacientů s PSP a DMD a těšíme se na budoucí vývoj sloučenin od Biogen a Roche. Obě společnosti mají velmi schopné a cílevědomé týmy s vedoucím postavením ve výzkummu neurodegenerativních a vzácných onemocnění. " O BMS-986168 a BMS-986089 BMS-986168 je protilátka navržená pro vazbu a snížení hladin extracelulárního proteinu Tau (eTau). V současné době se zkoumá jako možnost léčby pacientů s PSP. Má potenciál pro budoucí výzkum i u dalších neurodegenerativních onemocnění – např. Alzheimerovy choroby. BMS-986089 je fúzní protein určený k potlačení funkce myostatinu (negativní regulátor růstu svalové hmoty). V současné době se zkoumá jako možnost léčby pacientů s DMD a má potenciál pro výzkum i u dalších nervosvalových poruch.

Celou tiskovou zprávu od společnosti BMS naleznete na: https://news.bms.com/press-release/partnering-news/bristol-myers-squibb-enters-separate-agreements-biogen-and-roche-licen
Zdroj: PPMD

Aktualizace Catabasis: Duben 2017

Společnost Catabasis poskytla čtvrtletní aktualizaci ke studii MoveDMD s přípravkem edasalonexent (CAT-1004) inhibitor Nf-kB (PP). Edasalonexent je určen pro pacienty s Duchennovou svalovou dystrofií.

Výsledky část B - MoveDMD

Anktuální údaje povrzují bezpečnost, snášenlivost (expozice, hodnoty z krevní plazmy) edasalonexentu u pacientů s DMD. V části B bylo zepšení ve skupině s vyšší dávkou ve srovnání s placebem. Změny nebyly statisticky významné. Hodnocené parametry – stoupání do 4 schodů, 10 metrů chůze, hodnocení North Star, sběr dat pro pediatrické výsledky (PODCI) a údaje z měření svalové síly. Rozšířená expozice V části C snad poskytne další důkazy o přínosech pro fungování pacientů.

Aktualizace k části C

V tomto okamžiku je většina chlapců na edasalonexentu nejméně 24 týdnů. Chlapci, kteří zahájili otevřené rozšíření studie v červenci loňského roku mohou pokračovat v léčbě. Dávka 67 mg / kg / den zvýšena na dávku 100 mg / kg / den. Důležité je, že bezpečnostní signály jsou dobré jak v části B (67 mg) tak C (100 mg).

PODCI

Dotazník pro rodiče, který se ptá na denní aktivity dítěte s DMD.

Otázky se soustředí na 6 různých oblastí: funkce horních končetin, základní přesuny a mobilita, sportovní a fyzické funkce, pohodlí a bolest, štěstí a spokojenost, celkové kompozitní skóre. Zaměřili jsme se na základní pohyblivost, u které je prokázáno, že korelují s progresí onemocnění. Zlepšení bylo pozorováno v obou dávkových skupinách s Edasalonexentem ve srovnání s placebem (v části B). V části C pokračujeme ve stejném hodnocení, včetně PODCI.

(...)

Více na webu společnosti Capricor.com – aktualizace je zde ve formátu .pdf.
Zdroj: Capricor a PPMD

Preklinický výzkum

Dvojice léčiv zpomaluje progresi svalové dystrofie ve zvířecích modelech

(-zkráceno-)

Tým výzkumníků z University of Florida zjistil, že dvojice sloučenin (inhibitory proteinů) účinně zpomaluje progresi DMD ve zvířecích modelech.

Sloučeniny edasalonexent a CAT-1041 účinně inhibují protein, který kontroluje transkripci DNA, podporuje zánět a potlačuje regeneraci svalových kmenových buněk. Tento protein NF-kappaB také inhibuje regeneraci svalů.

"NF-kappaB ovlivňuje řadu věcí a všechny jsou špatné," říká H. Lee Sweeney, Ph.D., profesor na katedře farmakologie a terapeutiky a ředitel UF Myology Institute.

V šestiměsíční studii CAT-1041 umožnilo samečkům myší s DMD pohyb na delší vzdálenosti, vyvinuly se u nich silnější svaly na končetinách a jejich membrána fungovala lépe než u myší, které nebyly léčeny těmito léky.

Ochranný účinek CAT-1041 může souviset s významným zvýšením hladiny proteinu, který se podílí na opravě kosterního svalstva.

Myši měli i lepší srdeční funkci, i když Sweeney řekl, že zde není úplně jasné, proč potlačování aktivity NF-kappaB u myší zlepšuje srdeční funkci.

Během testování v jiné instituci v modelu se psy s DMD se po podávání stejné sloučeniny zlepšily funkce svalů u zadních končetin a funkce membrány (dýchací svalstvo). Je to dost povzbudivý výsledek, protože DMD je u psů mnohem závažnější než u myší, řekl Sweeney.

"Psí DMD je mnohem blíže lidské formě onemocnění. Proto nás výsledky velmi povzbudily," řekl.

Na UF probíhá klinické hodnocení se 31 chlapci. Výsledky se očekávají do jednoho roku.

Zdroj: Univerzita UF

Webinář PPMD s firmou Catabasis:

Catabasis v rámci webového semináře informuje o dění v posledním čtvrtletí. Webinář se věnuje i studii Move DMD s lékem edasalonexent (CAT-1004)

https://www.youtube.com/watch?v=eWpKTbs4XBM&feature=youtu.be

Webinář – Givinostat (pozn.PP)

Givinostat = antifibrotikum (proti zvazivovatění).

Italská soukromá farmaceutická a chemická firma SpA.

Givinostat = ITF2357 = inhibitor HDAC (histonové deacetylázy)

Jedná se orální suspenzi.

Má protizánětlivý efekt snížením prozánětlivých cytokinů a zablokováním JAK-STAT signálu podporuje symetrické rozšíření satelitních buněk a zachrání tvorbu svalů.

Má také antifibrotické vlastnosti.

Studie 43 – fáze 2 – 12 měsíců léčby – působí proti histolog. změnám

Studie DSC/14/2357/48 – fáze 3 u pac. starších 6-ti let na stabilní dávce kortikosteroidů. Země: USA, Kanada, Evropa.

Placebo – Givinostat: 1:2 randomizovaná, doba trvání 18 měsíců

Téma: Alternativa genové editace, která opravuje DMD

‍

Výzkumníci na utažském Southwestern Medical Center v laboratoři úspěšně opravili Duchennovu svalovou dystrofii v lidských buňkách a u myší pomocí nového enzymu CRISPR-Cpf1.

Vědci z UT Southwestern předtím použili původní systém pro editaci genů CRISPR-Cas9. Šlo také o opravu defektu DMD v modelu onemocnění s myší a v lidských buňkách. Aktuálně ke korekci defektu DMD použili novou variantu systému CRISPR-Cpf1 – také v modelu DMD s myší a v lidských buňkách. "Použili jsme buňky odebrané pacientům s nejběžnější mutací DMD, a opravili jsme je in vitro (v umělých podmínkách laboratoře). Cílem bylo obnovit produkci chybějícího dystrofinového proteinu v buňkách. V rámci technologie CRISPR jsme tak získali slibný nový nástroj, " uvedl autor výzkumu Dr. Eric Olson, předseda Molecular Biology, jeden z ředitelů UT Southwestern Wellstone Muscular Dystrophy Cooperative Research Center a ředitel Hamon Center for Regenerative Science and Medicine.

Výzkum byl publikován v časopise Science Advances: http://advances.sciencemag.org/content/3/4/e1602814

CRISPR-Cpf1 se od CRISPR-Cas9 liší v mnoha klíčových aspektech.

Cpf1 je mnohem menší než enzym Cas9, což usnadňuje jeho zabalení do vnitřku viru, a je jednodušší dodat ho do svalových buněk.

Rovněž rozpoznává jinou sekvenci DNA, než je Cas9. Je to sekvence, která poskytuje větší flexibilitu použití. "Některé geny obtížně opravitelné pomocí Cas9 možná bude snažší modifikovat pomocí Cpf1. A může to platit i naopak. Tyto dva proteiny mají různé biochemické vlastnosti a rozpoznávají různé sekvence DNA, takže vytvářejí více možností genové editace, " řekl Dr. Olson, který je držitelem několika prestižních postů ve výzkumu srdečních poruch, kmenových buněk a celkově ve výzkumu.

"Přeskočením mutační oblasti nebo přesným opravením mutace v genu upravuje CRISPR-Cpf1 nejenom mutace Duchennovy svalové dystrofie, nýbrž také zlepšuje svalovou kontraktilitu a sílu," uvedla spoluautorka Dr. Rhonda Bassel-Dubyová, profesorka molekulární biologie a zástupkyně ředitele na Hamon Center for Regenerative Science and Medicine.

Duchennova svalová dystrofie je způsobena mutací jednoho z nejdelších genů v lidském těle. Pokud se v dystrofinovém genu vyskytne chyba DNA, tělo nevytváří dystrofinový protein, který je pro svalové vlákno něco jako tlumič. Vzhledem k tomu, že v genu pro dystrofin existuje mnoho míst, kde může k mutaci dojít, je u genové editace rozhodující flexibilita.

DMD se vyskytuje přibližně u 1 z 5000 chlapců (podle amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí). Duchennova svalová dystrofie je progresivní onemocnění. Postihuje jak svaly pro pohyb, tak i srdeční sval. Zdravotní stav pacientů se kvůli srdečnímu selhání (obvykle před třicítkou) velmi zhoršuje. "Genová editace CRISPR-Cpf1 může být aplikována u velkého množství mutací v genu pro dystrofin. Naším cílem je trvalá korekce základní genetické příčiny DMD, a tento výzkum nás k tomuto cíli přibližuje, " řekl Dr. Olson.

"CRISPR-Cpf1 se od CRISPR-Cas9 v mnoha zásadních ohledech liší – například v tom, že je jednodušší dostat se do svalových buněk“, řekl Yu Zhang, postgaduální student pracující v laboratoři Dr. Olsona. Yu Zhang je první autor studie.

Další výzkumní pracovníci z UT Southwestern, kteří přispělí k výzkumu, jsou: Dr. Hui Li, John R. McAnally, Dr. Kedryn Baskin, John M. Shelton.

Výzkum podpořily granty od NIH, Paul D. Wellstone Muscular Dystrophy Cooperative Research Centers a grant Nadace Roberta A. Welche.

Dr. Rhonda Bassel-Duby a Dr. Eric Olson pracují jako konzultanti pro společnost Exonics Therapeutics. Lékaři Olson, Bassel-Duby, Zhang a Long jsou uvedeni v patentu s názvem "Prevence svalové dystrofie pomocí úpravy genu zprostředkované CRISPR / Cpfl " (patent USA 62/426 853, 28. listopadu 2016).

Komentář PPMD:

PPMD je nadšena ze slibné zprávy o potenciálu technologie CRISPR pro editaci genů DMD. Objevy Dr. Erica Olsona a oddělení molekulární biologie na UT Southwestern Medical Center jsou první, které ukazují účinnost korekce genetických mutací v lidských buňkách a ve zvířecím modelu onemocnění. Poskytují nám slibný nový nástroj v rámci CRISPR. Díky vaší podpoře PPMD získala pro Dr. Olsona a jeho laboratoř grant v hodnotě 250 000 USD.

Zdroj: www.utsouthwestern.edu, PPMD GTx oznamuje výsledky z předklinických studií SARM v modelech Duchennovy svalové dystrofie

Publikováno v Human Molecular Genetics.

Společnost GTx, Inc. oznámila publikaci v časopise Human Molecular Genetics. Zveřejněny byly výsledky z předklinických studií podporujících potenciální účinnost léčiv SARM - zejména GTx- 026.

DMD je vzácná genetická porucha charakterizovaná progresivní svalovou degenerací a slabostí.

Předpokládáme hypotézu, že agonista androgenových receptorů může u chlapců s DMD zvrátit muskuloskeletální komplikace a prodloužit přežití. V předklinických modelech GTx-026 zvýšilo svalovou hmotu, funkci a přežití, a tak koncept SARM pro léčbu DMD podporuje." Studie zkoumaly léčbu u: kastrovaných myší divokého typu, myší s formou dystrofie (mdx) vázané na chromozom x a myší s dystrofinem a utrofinem s dvojitou mutací (mdx-dm).
Srovnání mdx myší bez léčby s mdx myšmi léčenými -- léčba GTx-026 vedla ke zvýšení tělesné hmotnosti (62% vs. 31%), nárůstu čisté svalové hmoty (60% vs. 20%), zvýšení síly uchopu a zlepšená srdeční a plicní funkce
Srovnání myší mdx s dvojitou mutací bez léčby s myšmi s dvojitou mutací—léčba GTx-026 vedla ke zlepšení tělesné hmotnosti, nárůstu svalové hmoty a síly úchopu oproti výchozímu měření, což vedlo k 50 až 70 % zlepšení v přežití

Ostatní léky SARM v portfoliu společnosti jsou GTx-024 (enobosarm) a GTx-027. I ony vykazovaly v preklinických studiích podobné pozitivní účinky na svalovou hmotu, funkci a histologické charakteristiky. ---

Zdroj: Business Wire