Přehled z výzkumu - červenec 2018
11. srpna 2018
Přístupy k léčbě svalové dystrofie Duchenne diskutované na konferenci PPMD
Jedním z vrcholů nedávné konference Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2018 ve Scottsdale v Arizoně byla diskuse o čtyřech různých přístupech k léčbě DMD - obnově nebo náhradě dystrofinu, léčbě zánětu, zlepšení svalové mechaniky a opravách dysfunkčních genů pomocí CRISPR / CAS9.
Obnova nebo náhrada dystrofinu
Společnost NS Pharma přinesla informace o výsledcích fáze 1/2 a fáze 2 (NCT02740972)studie NS-065/NCNP-01 , provedených v Severní Americe a Japonsku. Testovaná terapie, navržená tak aby povzbudila buňky ke skippingu mutace v exonu 53, zdánlivě umožnila pacientům přirozeně vytvořit menší, ale částečně funkční formu dystrofinu. Randomizované, placebem kontrolované testy prokázaly, že je míra vytváření proteinu se odvíjí od dávky látky.
Společnost Wave Life Sciences představila údaje o podobné látce, WVE-210201 , zaměřené na mutaci exonu 51. Data pocházela z buněčných studií in vitro a výzkumu provedeného u myší. Společnost v současné době přijímá pacienty ve věku 5 až 12 let pro randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou fázi 1 studie (NCT03508947) na pracovištích v USA, ve Francii a Velké Británii. Na rok 2019 plánuje společnost Wave Life výzkum nového terapeutického prostředku zacíleného na exon 53.
Společnost Sarepta Therapeutics předložila předklinické údaje o několika potenciálních léčivých přípravcích zaměřených na různé exony a diskutovala o fázi 1 nové otevřené studie (NCT03375255), testující potenciální léčbu pomocí skippingu exonu 51, SRP-5051. Tato studie přijímá po celých Spojených státech pacienty mužského pohlaví ve věku od 12 let.
Na zasedání krátce zavládlo napětí, když se zástupce společnosti Summit Therapeutics dotázal na rozhodnutí společnosti přerušit vývoj přípravku ezutromid, k němuž společnost dospěla základě údajů získaných během fáze 2 klinické studie, které prokázaly nedostatečný přínos pro pacienty s DMD.
Poslední přispěvatel, PTC Therapeutics, informoval o vývoji situace okolo přípravku Translarna (ataluren) schváleného v EU coby prvního léčebného přípravku zaměřeného na základní příčinu DMD. Používání přípravku Translarna není v USA schváleno, ale očekává se, že se jím bude FDA znovu zabývat přibližně za rok.
Dlouhodobá, randomizovaná 3.fáze studie (NCT03179631), která testuje účinky přípravku Translarna na progresi onemocnění v porovnání s placebem, přijímá přibližně 250 pacientů s nonsense mutacemi ve věku od 5 let v USA, Evropě, Asii a Austrálii.
Zánět
Terapie zaměřené na zánět, jako jsou glukokortikoidy, byly před desetiletími pacientům s DMD běžně předepisovány. Výzkum naznačuje, že mohou pomoci prodloužit pacientovu schopnost chůze. Ale mnoho pacientů - a rodiče - se brání jejich užívání kvůli obavám z nežádoucích účinků, jako je ztráta kostní hmoty a přírůstek hmotnosti.
Pět společností předložilo údaje o nových a potenciálně odlišných způsobech léčby zánětu u pacientů s DMD.
Společnost Reveragen předložila údaje z Fáze 2a otevřené studie (NCT02760277), která naznačuje, že by přípravek vamorolon mohl být bezpečnější než stávající steroidy, jako je prednison. Výzkumníci vyvinuli tento potenciálně léčebný prostředek coby"disociativní steroid", což znamená, že je jeho potenciální účinnost chemicky zbavena možných vedlejších účinků. Další studie testující tento přípravek,jež by měla začít v roce 2019, bude cílit na pacienty s DMD ve věku 2 až 4 a 7 až 18 let.
Společnost Catabasis prezentovala data z fáze 2 studie (NCT02439216) přípravku edasalonexent, který inhibuje proteinový komplex nazvaný nukleový faktor zesilovače lehkého řetězce kappa aktivovaných B-buněk (NF-kB), o kterých je známo, že se podílejí na zánětu. Terapie prokázala potenciál ke zpomalení progrese onemocnění. Plánuje se také fáze 3, která bude měřit schopnost chůze a sledovat pohybové funkce a shromažďovat MRI svalů s cílem zjistit jejich tukové frakce.
Společnost Italfarmaco diskutovala o údajích získaných z fáze 2 (NCT01761292) o givinostatu, inhibitoru histon deacetylázy (HDAC). Zvýšená aktivita HDAC může u pacientů s DMD vyvolat zánět a zabránit regeneraci svalů. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná fáze 3 této studie (NCT02851797) v současné době přijímá více než 200 chodících pacientů ve věku 6 až 17 let, kterým bude dvakrát denně podáván buď givinostat v dávce 10 mg / ml nebo placebo. Studie probíhá v centrech v USA, Kanadě a Evropě.
Společnost Mallinckrodt Pharmaceuticals předložila předklinické údaje o svém potenciálním léčebném přípravku s protizánětlivým účinkem,MNK-1411, který získal od Amerického úřadu pro kontrolu léčiv označení orphan drug (sirotčí lék). Předpokládá se, že MNK-1411 zabraňuje zánětu napodobením působení adrenokortikotropního hormonu, který reguluje funkci imunitních buněk. V USA společnost zahajuje fázi 2 studie (NCT03400852) u chlapců ve věku 4 až 8 let. Náhodně vybraným pacientům budou dvakrát týdně podávány vysoké nebo nízké dávky MNK-1411 nebo placeba.
Společnost Capricor přinesla předklinické údaje a údaje o fázi 1/2 studie(NCT02485938) naznačující, že by jejich buněčná terapie CAP-1002 mohla snižovat míru jizvení srdeční tkáně a případně zlepšovat funkci horních končetin. Fáze 2 (NCT03406780) aktivně přijímá jak chodící tak i nechodící pacienty v USA, kterým bude na základě náhodného výběru podáván pomocí intravenózní infuze vždy jednou za tři měsíce po dobu 12 měsíců přípravek CAP-1002 nebo placebo.
Zlepšení svalové mechaniky
Společnosti Roche/Genentech a Pfizer představily potenciální léčebné přípravky blokující myostatin, molekulu regulující růst svalové hmoty. Roche / Genentech přijímá chodící chlapce ve věku 6 až 11 let pro fázi 2/3 (NCT03039686), ve které bude náhodně vybraným pacientům po dobu 48 týdnů injekčně podávána látka RG6206 (také známá jako BMS-986089) nebo placebo. Studie probíhá v několika zemích, včetně USA, Austrálie, Argentiny a Evropských států.
Společnost Pfizer předložila předklinické údaje svého kandidátského přípravku na inhibici myostatinu, domagrozumab. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná fáze 2 této studie (NCT02310763) hodnotící účinnost přípravku u DMD se očekává koncem roku 2019.
Společnost Santhera informovala o výsledcích 3.fáze studie DELOS (NCT01027884), které naznačují, že může přípravek idebenone u pacientů s DMD, kteří neužívají steroidy, zpomalit pokles dýchacích funkcí. Společnost nyní provádí fázi 3 další studie, SIDEROS (NCT02814019), která v současnosti v USA a Evropě přijímá chodící a nechodící pacienty starší 10 let, jež jsou léčeni steroidy. Náhodně vybraným účastníkům bude denně po dobu 18 měsíců podáván buď léčivý přípravek idebenone nebo placebo. Tento léčebný přípravek sice ještě není v USA schválen, ale byl zpřístupněn veřejnosti v rámci programu rozšířené dostupnosti léčiva v zemi, přesto že poradní výbor v Evropě jeho schválení pro DMD již dvakrát nedoporučil.
Společnost Phrixus Pharmaceuticals předložila předklinické údaje o léčebném přípravku Carmaseal-HD, denně podávaném injekční formou, jež může změnit průběh onemocnění tím, že opraví poškození membrány. Společnost doufá, že bude léčebný přípravek prospěšný pacientům bez ohledu na jejich individuální genetickou mutaci. První klinická studie - otevřená studie fáze 2 (NCT03558958) - v současné době přijímá až 10 nechodících pacientů ve věku 12 až 25 let s dysfunkcí dýchacích cest, kteří budou v Cincinnati Children’s Hospital tento přípravek dostávat jednou denně po dobu 52 týdnů.
Společnost FibroGen představila svůj léčivý přípravek pamrevlumab zabraňující fibróze. Bezpečnost tohoto léčebného přípravku byla testována v klinických studiích na pacientech s karcinomem pankreatu a plicní fibrózou a v USA nyní probíhá fáze 2 otevřené studie (NCT02606136) u 22 nechodících pacientů s DMD starších 12 let. Pacienti dostávají léčebný přípravek intravenózně ob týden po dobu až 156 týdnů.
Genové inženýrství
Výzkumná část konference skončila panelem o technikách úpravy genů. Dongsheng Duan , PhD; Jeff Chamberlain, PhD; a MUDr.Melissa Spencer,PhD, diskutovali o své práci a zodpověděli otázky týkající se CRISPR / CAS9, revoluční techniky úpravy genů vytvořené před pěti lety. Přednášející důrazně upozorňovali rodiče a pacienty, že by při čekání na léčebné přípravky založené na principu CRISPR nebylo moudré opuštět standardní péči o DMD.
Výzkumníci doufají, že bude možné využít CRISPR / CAS9 k vymazání mutovaných genů v DMD, případně je nahradit geny, které kódují funkční proteiny. Jedním ze sporných bodů je navržení vhodného podání léčiva. Někteří vědci používají k podání molekul na úpravu genu viry , zatímco jiní pracují na vývoji nanočástic, které mohou být upraveny speciálně pro tento účel.
Způsob podání bude rozhodující pro opravu vybraných svalových buněk, které hůře reagují na úpravy genů, jako jsou rakovinové buňky. Vědci prezentovali slibné výsledky testování na zvířatech, ale opět zdůraznili, že předtím než bude tato technika moci být prospěšná pacientům je třeba ještě dalšího výzkumu.
Zdroj: http://musculardystrophynews.com/2018/07/06/4-dmd-treatment-approaches-highlighted-ppmd-conference/
Potenciální léčebný přípravek pro DMD, který je nyní testován v 1. fázi klinické studie, WVE-210201, bude pravděpodobně schválen v EU jako sirotčí lék
Společnost Wave Life Sciences oznámila, že komise pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) Evropské lékové agentury (EMA), doporučila, aby byl přípravek WVE-210201 opatřen označením sirotčí lék pro možnou léčbu svalové dystrofie Duchenne DMD (Duchenne muscular dystrophy).
WVE-210201 je experimentální látka určená pro metodu skippingu exonů, která vede k produkci kratšího, ale funkčního proteinu. V současné době probíhá fáze 1 této klinické studie ( NCT03508947), která na šesti místech v Evropě a v USA přijímá pacienty s DMD.
Exony jsou části DNA, které obsahují informace potřebné k tvorbě proteinů. Mutace v genu DMD mohou narušit způsob čtení exonů, což vede k vytváření malého množství nebo žádného funkčního proteinu dystrofin. Dystrofin hraje zásadní roli ve fungování a ochraně svalů, zajišťuje soudržnost svalových buněk a jejich spojení s okolními strukturami.
Konkrétně WVE-210201 je navržena tak, aby "přeskočila" exon 51 v genu DMD, což by mohlo být přínosem pro přibližně 13% všech pacientů s DMD.
Předklinické experimenty společnosti Wave prokázaly, že WVE-210201 vyvolává „přeskočení“ exonu 51 a obnovu dystrofinu v DMD myoblastech - prekurzorech svalových buněk - odebraných pacientům s DMD.
Očekává se, že Evropská komise brzy doporučení COMP přijme.
Multicentrická, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná fáze 1 studie hodnotí bezpečnost, snášenlivost a koncentrace plazmy u intravenózního modelu WVE-210201 u chodících a nechodících pacientů s DMD (ve věku 5 až 18 let), kteří jsou vhodní pro skipping exonu 51.
Vědci budou testovat podávání jednotlivých vzestupných dávek přípravku WVE-210201 u přibližně 40 pacientů a na konci tohoto roku se očekávají výsledky testů bezpečnosti podávání látky. Další informace o této studii, včetně míst pro zápis a kontaktů, naleznete zde.
Zdroj: http://musculardystrophynews.com/2018/07/09/potential-duchenne-md-therapy-wve-210201-likely-to-be-named-orphan-drug-in-eu/
#PPMD2018 – Věnujte pozornost péči o zuby a zažívání, doporučují odborníci na svalovou dystrofii Duchenne
Kvůli velmi neustálé hrozbě poklesu svalových, plicních a srdečních funkcí je pro matky a otce dětí Duchenne snadné zapomenout na méně naléhavé otázky, jako je zdraví zubů a zažívání.
Kazivost zubů je u Duchenne velmi závažná, dokonce horší než u SMA, a nevíme proč, "řekla holandská ortodontistka Elizabeth Vroomová více než 600 účastníků shromáždění ve Scottsdale v Arizoně ve dnech 28.-30. Června. "Je to opravdu vážný problém a musíme o něm hovořit."
Vroomová tento problém dobře zná. Jako matka dospělého syna s Duchenne je zakladatelkou a prezidentkou Duchenne Parent Project Netherlands a předsedkyní a spoluzakladatelkou World Duchenne Organization .
Vroomová řekla, že je nedostatek dystrofinu, který způsobuje především Duchenne, také zodpovědný za progresivní oslabování žvýkacích a periorálních (kolem úst) svalových skupin, zvětšení jazyka a sníženou motilitu a progresivní orofaryngeální a hypolaryngeální slabost ( jež způsobují problémy s polykáním).
“Zdraví zubů je u DMD špatné. Je to vážně smutné. Představte si, že je vám kolem třicítky a musíte ležet v zubařském křesle, máte ventilátor a velký jazyk a existuje riziko aspirace, "řekla. " Rodiče, tak proč nezačít brzy! Postarejme se o to, aby děti s DMD dostaly veškerou profylaktiku - a prosím, přestaňte používat cukr!"
Vroomová řekla, že přidaný cukr spolu s nízkým pH je pro zuby"zničující" a zejména sladké jogurtové nápoje, které mohou být nízkotučné nebo dokonce bez tuku, ale jsou doslova nabité sladidly.
Vroomová mimo jiné doporučuje:
- Vyhnout se ošetření v celkové anestézii pokud je to možné.
- Zuby moudrosti jsou často odstraňovány bezdůvodně. Pokud vám nezpůsobují žádné potíže, neodstraňujte je.
- Ústní dutinu vypláchněte po každém jídle, nedýchejte ústy a držte jazyk v ústech. Po jídle pijte vodu z důvodu propláchnutí oropharyngeální části hrdla (střední část).
- Z důvodu procvičení žvýkacích svalů často žvýkejte žvýkačky bez cukru.
- Bez důkladné znalosti všech aspektů Duchenne nezačínejte jakákoli ortodontická ošetření.
Nepřítomnost dystrofinu u pacientů s DMD ovlivňuje také trávení. A přestože nejsou život ohrožující, mají tyto potíže často obrovský dopad na kvalitu života, řekl Kent Williams, dětský gastroenterolog z Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio.
"Děti s Duchenne přibírají a rostou jinak, bez ohledu na užívání steroidů a léků," řekl Williams (jehož prezentace začíná v 2:40:35). Zdůraznil význam pravidelných šestiměsíčních kontrol. "Je velmi důležité navštívit specializovaného dietetika, ne lékaře."
Důležitý je také pravidelný screening dysfagie (potíže s polykáním), refluxu, gastroparézy (paralýza žaludku) a zácpy. Každoročně je třeba kontrolovat také hladinu vitaminu D a příjem vápníku.
"Teď jsem ještě pevněji přesvědčen, že je třeba již ve velmi raném věku provést screening polykání a zjistit, zda děti dostávají dostatečnou výživu a kalorie," uvedl a doporučil testy, jako je Sydney Swallow Questionnaire, logopedické vyšetření, videotest polykání a fibroskopické vyšetření schopnosti dítěte polykat.
Gastroparéza je u Duchenne běžným problémem. Progresivní příznaky onemocnění představují zvracení, rychlý pocit plnosti, nadýmání nebo nevolnost, sníženou chuť k jídlu a neschopnost sníst celé jídlo.
"Tohle všechno však neznamená, že máte problémy se žaludkem. Mohlo by se jednat o časné známky zácpy, "řekl Williams. "Zácpa je velmi podceňovaná, nedostatečně léčená a často nerozpoznávaná. Je to přehlížená příčina snížení chuti k jídlu a může být příčinou dalších příznaků. Někdy samotná léčba zácpy může zlepšit chuť k jídlu. "
#PPMD2018 – Matka tří chlapců se svalovou dystrofií Duchene z Nebrasky: ‘Chceme být pozitivní’
Vertin (38 let) je jednou z mála žen na světě, které porodily tři chlapce se svalovou dystrofií Duchenne. Spolu se svými dětmi promluvila ve Washingtonu před americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA), ve prospěch společnosti PTC Therapeutics z New Jersey a je aktivní v neziskové organizaci Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD).
"Jednou za rok musíme jet do Kansas City. PTC nám posílá léky každé tři měsíce, "řekla Vertin. "Kdybychom to museli zaplatit ze své kapsy, stálo by nás to desítky tisíc dolarů ročně za každého chlapce. Tohle si prostě nemůžeme dovolit.“
Kromě léku Translarna berou všichni tři chlapci lék Emflaza (deflazacort) od společnosti PTC, který stojí nejméně 35 000 dolarů ročně za každého chlapce (cena se odvíjí od hmotnosti pacienta). Chlapci berou též přírodní antioxidant CoQ10, společně s omega-3, vitamínem D a Colace (docusát sodný) proti zácpě. Max také užívá spironolakton na srdce, metformin a růstový hormon, protože se u něj kvůli užívání steroidů zastavil růst.
Více zde: http://musculardystrophynews.com/2018/07/12/ppmd2018-nebraska-mother-of-3-duchenne-boys-who-made-a-choice-to-be-positive/
Společnost Catabasis oznámila, že bude brzy zahájena 3. fáze studie perorálního podání přípravku Edasalonexent coby potenciální léčby DMD
Společnost Catabasis Pharmaceuticals oznámila, že v nadcházejících měsících bude přijímat chlapce mezi 4 a7 lety věku do 3.fáze studie, která zhodnotí účinnost a bezpečnost perorálního podávání přípravku edasalonexent pacientům se svalovou dystrofií Duchenne (DMD).
Edasalonexent, vyvinutý společností Catabasis, je malá molekula určená k inhibici proteinu NF-κB , který u DM Duchenne zvyšuje poškození svalové hmoty a zabraňuje regeneraci svalů.
Látku vyvíjíme jako potenciální léčbu modifikující onemocnění u všech pacientů, bez ohledu na mutaci způsobující jejich onemocnění.
Očekává se, že společnost POLARIS přijme 125 pacientů s různými mutacemi dystrofinu, kteří nebudou užívat steroidy po dobu nejméně šest měsíců před zapsáním do studie. K účasti na studii jsou též způsobilí chlapci, kteří jsou léčeni eteplirsenem (Exondys 51 od společnosti Sarepta Therapeutics).
Přípravek Edasalonexent vyvíjíme jako samostatnou terapii, ale bude možná také kombinace s jinými léčivy, která zvyšují hladinu dystrofinu.
Evropská komise a FDA opatřily přípravek edasalonexent označením sirotčí lék, léčivý přípravek pro potenciální léčbu DMD a FDA ho rovněž zařadil do zrychleného schvalování - čímž se zvýší možnost rychlejšího regulačního přezkumu.
Výsledky třetí fáze studie ukazují, že přípravek Raxone oddálí zavedení umělé plicní ventilace u pacientů s DMD až o tři roky
Nová data z 3. fáze klinické studie ukazují, že léčba pacientů se svalovou dystrofií Duchenne (Duchenne muscular dystrophy) přípravkem Raxone (idebenone) oddaluje potřebu nasazení umělé plicní ventilace o tři roky.
Výsledky studie rovněž ukazují, že měření rychlosti průtoku vzduchu při nádechu a výdechu nebo vrcholová výdechová rychlost (PEF) předpovídají pokles respiračních funkcí pacientů.
3. fáze studie DELOS (NCT01027884) byla pivotní, dvojitě zaslepená, 52týdenní studií 64 pacientů s DMD, kteří neužívali steroidy. Účastníci byli náhodně vybráni k podávání buď 900 mg /den přípravku Raxone nebo placeba třikrát denně.
Podle společnosti Santhera výsledky ukázaly, že PEF jako předpokládané procento (PEF% p) je citlivým a časným ukazatelem poklesu respiračních funkcí u pacientů s DMD různého věku.
Navíc jak PEF, tak i usilovná vitální kapacita plic (FVC) - množství vzduchu vydechované po hlubokém nádechu - předpovídají, za jak dlouho přijdou případné klinicky významné události, jako je hospitalizace z důvodu respiračních potíží, asistovaná ventilace a úmrtí.
Porovnáním výsledků studie s daty o normálním průběhu onemocnění bylo prokázáno, že přípravek Raxone přispívá k odsunutí nezbytnosti nasazení asistované plicní ventilace až o tři roky.
Pokud jde o respirační funkce, Voit, předseda sympozia ve Vídni, uvedl, že údaje ukazují, že steroidy zpomalují nástup poklesu respiračních funkcí, ale nikoli míru jejich útlumu. "Naší prioritou musí být vývoj léčebných přípravků, které pomohou snížit míru útlumu respiračních funkcí. Věříme, že nám pomohou odložit nástup následných život ovlivňujících změn," uvedl.
Společnost Santhera nyní provádí 3.fázi další studie s názvem SIDEROS (NCT02814019), která zhodnotí, zda je přípravek Raxone schopen zabránit útlumu respiračních funkcí u pacientů s DMD, kteří neužívají glukokortikoidní steroidy. Přijímá přibližně 266 pacientů na pracovištích v USA, Evropě a Izraeli. Výsledky se očekávají koncem roku 2019.
Raxone je syntetická forma ubiquinonu, o němž se předpokládá, že plní úlohu antioxidantu v buňkách a zároveň se podílí na funkci mitochondrií, které buňkám poskytují energii.
V lednu 2018 Evropská léková agentura podruhé zamítla žádost o povolení přípravku Raxone na léčbu DMD,nad rámec jeho schválení v Evropě pro léčbu Leberovy hereditární optické neuropatie. Agentura vydala své první negativní stanovisko v září 2017 kvůli pochybnostem o tom, žda výsledky studie DELOS přinesly dostatečné důkazy o účinnosti přípravku Raxone.
Consortium.AI o nových pokrocích v léčení Duchenne pomocí umělé inteligence
Insilico Medicine a A2A Pharmaceuticals, dvě přední společnosti zabývající se biotechnologiemi s využitím umělé inteligence (AI), spolupracují na vytvoření nové společnosti s názvem Consortium.AI, která bude využívat umělou inteligenci k vývoji nových molekul pro léčbu DMD (Duchenne muscular dystrophy) a dalších vzácných onemocnění.
Consortium.AI představí počítačem vytvořené molekuly navržené tak, aby se zaměřily na specifická onemocnění, která byla vybrána pomocí systémů Insilico AI.
Společnost A2A Pharmaceuticals bude v nové společnosti využívat své odborné znalosti k prosazování nových léčiv na trhu.
Z důvodu vývoje nových léčebných postupů pro DM Duchenne bude společnost Insilico Medicine využívat nejnovější poznatky o hlubokých neuronových sítích k identifikaci možných cílových oblastí a vytváření nových sloučenin pomocí systémů umělé inteligence příští generace. Kromě vedení společnosti využije A2A Pharmaceuticals své výpočetní technologie na navržení vysoce selektivních léčebných přípravků pro obtížné cílové oblasti jako jsou interakce protein-protein.
FDA pozastavila fázi 1/2 klinické studie genové terapie pro DMD společnosti Sarepta
FDA pozastavila fázi ½ klinické studie společnosti Sarepta hodnotící potenciální mikrodystrofinovou genovou terapii pro DMD.
Dle představitelů společnosti Sarepta našla FDA v surovinách použitých k výrobě léčiva stopové množství plazmidové DNA. Dle předběžných testů se zdá, že fragmenty nejsou škodlivé a plány na podání léčiva pacientům na konci roku 2018 zůstávají nezměněny.
Nemocnice Nationwide Children’s Hospital v Columbusu v Ohiu, která pracuje se společností Sarepta, vypracovala akční plán, který bude předložen FDA. Ten obsahuje použití GMP plazmidů pouze k zajištění kvality a řízeného sestavení DNA použité v přípravku.
Na základě navrženého plánu a rychlé reakce na FDA společnost Sarepta věří, že nedojde ke zpoždění v plánu podání léčiva pacientům původně plánovaného na konec roku 2018.
"Máme v úmyslu rychle reagovat na pozastavení klinické studie FDA, včetně zavázání se k použití pouze GMP plazmidů," uvedl. "Nezávisle na tom také požádáme o setkání s agenturou, abychom mohli prodiskutovat mikrodystrofinový program, kde bychom rádi zahájili klíčovou studii do konce roku 2018."
Po pozitivních výsledcích studií na zvířatech byly naplánovány klinické studie genové terapie poskytující funkční verzi dystrofinového genu, který chybí lidem s DMD také na lidských pacientech.
Zkoumaná terapie, nazvaná rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrofin, je založena na virovém nosiči - adeno-asociovaném viru nebo AAV – který přispěje k vytvoření kratší verze genu DMD nazývaného mikrodystrofin.
Tento kratší gen obsahuje dostatek informací pro produkci proteinu, který je schopen obnovit funkci dystrofinu.
Za podpory společnosti Sarepta Therapeutics byla v Nationwide Children's Hospital zahájena Fáze 1/2 klinické studie (NCT03375164).
Studie v současné době provádí nábor pacientů a očekává se, že přijme 12 chlapců, rovnoměrně rozdělených do dvou věkových skupin: od 3 měsíců do 3 let a od 4 do 7 let.
Jednorázová dávka genu bude injekčně vpravena do krve každého pacienta, který zároveň dostane kůru kortikosteroidů, jež zabrání imunitní reakci na léčivo.
Na začátku studie, před podáním genové terapie, bude provedena biopsie svalu. Biopsie se bude opakovat 90 dní po podání látky, aby se zjistilo, zda léčba nahradila chybějící protein dystrofinu.
Pacienti budou sledováni po dobu tří let, během které budou sledováni na možné vedlejší účinky a změny svalové kapacity pomocí vyšetření svalů.
Nedávno Sarepta potvrdila slibné průběžné výsledky testu. Tato terapie dokázala zvýšit produkci funkčního proteinu dystrofinu a snížit poškození svalů u tří chlapců ve věku 4-7 let.
Nyní FDA studii pozastavila kvůli přítomnosti stopových množství DNA v surovinách používaných k produkci DNA složek léčiva. Tyto komponenty se nazývají plazmidy, malé kruhové, uzavřené molekuly DNA, které mohou být použity k produkci proteinů a vytváření virových vektorů pro genovou terapii.
Předběžné testy naznačují, že toto stopové množství je tělem rychle odstraněno a nepředstavuje žádné bezpečnostní riziko.
Fáze 1/2 studie v současné době přijímá pacienty. Další informace naleznete zde na oficiálních stránkách klinické studie.