ParentProject.cz

Vše o svalové dystrofii Duchenne/Becker,
aneb jak žít a nejenom přežít.

menu
Novinka
z výzkumu
Přehled
z výzkumu

Přehledy z výzkumu - říjen 2017

Capricor Therapeutics – pozitivní vývoj ve výzkumu 

Capricor Therapeutics postoupila v programu klinického vývoje léku CAP-1002. Firma jmenovala Craiga McDonalda vedoucím výzkumu ve studii HOPE-2 s léčivem CAP-1002.

Firma Capricor Therapeutics, Inc. (NASDAQ: CAPR), která vyvíjí biologickou terapii DMD a dalších vzácných onemocnění oznámila, že hlavním výzkumníkem ve studii HOPE-2 bude Craig M. McDonald, MD, významná vůdčí osobnost na poli klinické léčby nervosvalových onemocnění včetně Duchennovy svalové dystrofie. Dr. McDonald se také významným způsobem podílí na vývoji nových způsobů hodnocení výsledků v klinických studií DMD.

HOPE-2 bude vycházet ze zjištění HOPE-1, fáze I / II klinické studie CAP-1002. Ve středu 4. října představil Capricor prvních šest měsíců následných údajů z této randomizované 12měsíční studie na 22. ročníku Mezinárodního kongresu Světové svalové společnosti. Společnost uvedla, že dospívající a mladí lidé v pokročilých stádiích DMD zaznamenali významné zlepšení funkce srdeční a horní končetiny po jednorázové dávce CAP-1002. CAP-1002 byla podána infuzí do každé ze tří hlavních koronárních tepen s celkovou dávkou 75 milionů buněk

Studie HOPE-2 je plánována jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze II, která u chlapců a mladých mužů s DMD vyhodnotí opakované intravenózní dávkování CAP-1002 (terapie na bázi buněk odvozených z kardiosféry). S ohledem na termíny regulačního schválení plánuje společnost Capricor zápis do této stude zahájit v prvním čtvrtletí roku 2018

"Dr. McDonald je jedním z předních světových odborníků na Duchennovu svalovou dystrofii a to, že klinickou studii HOPE-2 povede, nás těší. CAP-1002 se nyní pokouší o potenciální registraci," sdělila Linda Marbán, PhD, prezidentka a generální ředitelka Capricor.

Aktualizace PTC Therapeutics po jednání s FDA („Ad Comm“)

Dopis komunitě 

Prezident a generální ředitel společnosti PTC Therapeutics Stuart Peltz připravil tento dopis pro komunitu po zasedání Poradního výboru FDA kvůli atalurenu. PTC doufá, že FDA při dokončování přezkumu zváží všechny informace na zasedání poradního výboru vyřčené, a to včetně sdílených zkušeností. Cílový termín, do kdy FDA může svou kontrolu dokončit (tzv. datum PDUFA), je 24. října 2017. PPMD přinese aktualizace, jakmile budou k dispozici. 

Vážená komunito, 

Jménem celé společnosti PTC chceme všem poděkovat za podporu revize atalurenu. Jak víte, setkání se konalo …čtvrtek, 28. září. Měli jsme radost, že je příležitost sdílet vědecká data z našich placebem kontrolovaných studií, dlouhodobých prodloužených studií a také z toho, že komunita DMD měla k dispozici platformu pro sdílení zkušeností a pozorování prostřednictvím ústní výpovědi i písemných připomínek. Vášně a odhodlání si všiml každý, kdo byl svědkem setkání. 

Mítink byl významným mezníkem revize atalurenu (FDA), protože agentura je tím, kdo hodnotí. Doufáme, že FDA při dokončování přezkumu zváží všechny informace, které zde zazněly, včetně zkušeností, o které se zde podělili lidé z komunity. Cílový termín, kdy může FDA dokončit kontrolu (tzv. datum PDUFA), je 24. říjen 2017. O vývoji Vás budeme i nadále informovat. 

Srdečně děkujeme za Vaši podporu a silné partnerství s komunitou během naší téměř 20leté cesty. 

S pozdravem,

Stuart Peltz, Ph.D. Prezident a generální ředitel společnosti PTC Therapeutics, Inc.

FDA odmítá Ataluren 

Výrobce léku určeného pro pacienty se závažným nervosvalovým onemocněním se k FDA, která lék zamítla, odvolal. 

Duchennova svalová dystrofie způsobuje degeneraci svalů už od dětství. Většina pacientů kvůli onemocnění také předčasně zemře v mladém věku. 

Matthew, 15letý kluk s DMD, byl v léčené skupině ve studii atalurenu již řadu let a jeho rodina je odhodlaná se za lék postavit. Na rozdíl od většiny kluků S DMD ze stejné věkové kategorie Matthew Wood může běhat, chodit, koupat se a dokonce skákat." "Cítím se dobře," říká. 

V klinických studiích s léčivým přípravkem Ataluren strávil čtyři roky. Je to terapie zaměřená na obnovu bílkovin. Je určená k tomu, aby umožnila tvorbu bílkoviny, která v těle pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií chybí. 

"Všechno, co mohl dělat před zahájením léčby, je stále schopen dělat. Není nic, o co by přišel, a to se normálně vůbec nestává," říká jeho máma Teresa. Doufala, že FDA bude proti doporučením, která minulý měsíc vydala komise spadající k FDA. Ta tvrdila, že neexistuje dostatek důkazů, které by doporučení ke schválení drogy podpořily. FDA se následně k názoru komise přiklonila. V dopise výrobci léku, společnosti PTC Therapeutics, FDA uvedla, že "k poskytnutí důkazů o účinnosti bude nutný důkaz účinnosti minimálně z další adekvátní a dobře řízené klinické studie". 

"Pokud máme pocit, že je to něco, co funguje a je bezpečné, tak nám to nechte," říká Wood. 

Kousek ze stanoviska farmaceutické firmy: "Jsme extrémně zklamáni i za celou komunitu DMD a silně nesouhlasíme se závěry agentury," řekl Stuart W. Peltz, Ph.D., generální ředitel společnosti PTC Therapeutics. "Domníváme se, že rozhodnutí nezohledňuje profil přínosů a rizik atalurenu, a ani vysokou nesplněnou potřebu léčby. Příští týden proto plánujeme podat oficiální žádost o řešení sporu." 

Teresa a Matthew se nebudou vzdávat naděje. 

"Tohle onemocnění není něco, při čem se dá sedět a čekat. Je to onemocnění, které se v těle děje každodenně a svaly ztrácejí a nakonec ztratí schopnosti, které nikdy nedostanou zpět." říká Wood. 

Woodovi zatím mají od PTC informaci, že budou smět pokračovat v užívání atalurenu i v průběhu odvolacího procesu. Výrobce jim řekl, že vyřízení odvolání zabere ca. měsíc. (Publikováno: říjen 31, 2017)

Pozitivní Výsledky ze studie Catabasis Pharmaceuticals

MOVE DMD – Prodloužená studie s léčivem edasalonexent 

Společnost Catabasis Pharmaceuticals oznámila nové výsledky pozitivní účinnosti po 24 a 36 týdnech léčby s perorálním podáváním edasalonexentu v dávce 100 mg / kg / den v otevřené extenzi studie MoveDMD fáze 2. 

PPMD je pozitivními účinky edasalonexentu na svalovou funkci nadšena. Z výzkumu je známo, že účinky na svalovou funkci jsou pro postižené pacienty a jejich rodiny nejdůležitějším aspektem terapií. Těšíme se, až se o edasalonexentu dozvíme více, protože Catabasis začíná studii fáze 3. Díky účinkům modifikujícím průběh onemocnění a dobrému profilu bezpečnosti a snášenlivosti, který byl dosud pozorován, má edasalonexent potenciál být základní léčbou pro všechny osoby s DMD. 

Říjnový webový seminář PPMD 

Výsledky klinické studie MoveDMD – Otevřená prodloužená studie fáze 2 

Webinář přináší komunitě DMD aktuální informace o výsledcích otevřené rozšířené části studie MoveDMD. Konkrétně jde o data po 24 a 36 týdnech léčby přípravkem edasalonexent u chlapců s DMD.

https://www.youtube.com/watch?v=XhbCe2qM020  

Edasalonexent je malá molekula podávána ústy inhibující NF-kB pro léčbu DMD.

NF-kB je aktivována u DMD mechanickým namáháním svalů. Jedná se o lék pro DMD pacienty bez ohledu na typ mutace, klinická studie pro chlapce od 4-7 let, kteří nebyli na steroidech nejméně po dobu 6-ti měsíců.

Čtvrtletní aktualizace od firmy Catabasis

Catabasis s komunitou sdílí informace také formou nové čtvrtletní aktualizace.

http://www.catabasis.com/Catabasis-Quarterly-No-9-Oct-2017.pdf 

Tisková zpráva společnosti Catabasis:

Catabasis Pharmaceuticals hlásí pozitivní výsledky z otevřené rozšířené studie MoveDMD ® fáze 2 (open-label extenze) hodnotící Edasalonexent u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií:

- plány na zahájení klinické studie fáze 3 v prvním pololetí 2018

- Edasalonexent během 36 týdnů podstatně zpomalil vývoj Duchennovy svalové dystrofie. 

- Zlepšení v několika oblastech hodnoceních svalové funkce a zdraví. 

- Konferenční hovor s investory proběhl 4. října . 

 

CAMBRIDGE, Mass.  - Bio farmaceutická společnost Catabasis Pharmaceuticals, Inc. zaměřená na klinickou fázi výzkumu a vývoje, zveřejnila nové pozitivní výsledky otevřené studie MoveDMD v přípravkem edasalonexent. Po 24 a 36 týdnech léčby jsou k dispozici výsledky, které prokazují stabilní účinky léku a změnu průběhu onemocnění. Ve všech klíčových hodnoceních svalové funkce bylo zaznamenáno zlepšení – snížená rychlost poklesu funkcí po 24 a 36 týdnech perorální léčby přípravkem edasalonexent v dávce 100 mg / kg / den ve srovnání s rychlostí změn u kontrolního skupiny, kterou tvoří chlapci, kteří jsou ještě léčba edasalonexentem teprve čeká. Data poskytují klinicky významný důkaz, že edasalonexent vývoj DMD podstatně zpomalil.

Plné znění tiskovky zde: http://www.businesswire.com/news/home/20171004005218/en/  

Pozorovány byly i pozitivní změny měření svalového zdraví v souladu s pozitivními účinky léčby edasalonexentem. Hladiny svalových enzymů po 12 týdnech a ještě delších časových úsecích s léčbou se oproti výchozím hodnotám výrazně snížily (p <0,05) a rychlost změny stavu svalů dolních končetin, naměřená pomocí magnetické rezonance T2, se v porovnání s progresí během kontrolního období (p <0,05) významně zlepšila. Edasalonexent byl i nadále dobře tolerován bez negativních bezpečnostních signálů. 

Díky stabilitě výsledků v MoveDMD a podpůrnému regulačnímu vstupu od FDA plánuje Catabasis na první polovinu roku 2018 zahájení jednorázové multinárodnostní studie fáze 3 s edasalonexentem u pacientů s DMD bez ohledu na typ mutace.  Výsledek lze očekávat v roce 2020. Catabasis to uvedla na konferenci World Muscle Society a diskuze na toto téma proběhla i v rámci konferenčního hovoru 4. 10. 2017. 

"Jsme extrémně nadšeni, že edasalonexent ve studii MoveDMD mění trajektorii onemocnění a výrazně zpomaluje progresi onemocnění," říká Jill C. Milne, Ph.D., generální ředitel společnosti Catabasis. 

"Stav chlapců léčených edasalonextem se stabilizoval; ve srovnání s rychlostí změn v kontrolním období prodělali významné zlepšení svalové funkce. Důležité je, že byla pozorována i další pozitivní měření týkající se zdraví svalů. Těšíme se na to, že budeme ve studiích edasalonexentu pokračovat. Jako terapii modifikující onemocnění ho co nejdříve prověříme v jednorázové stěžejní studii fáze 3. Cílem zůstává poskytnout lék s významným účinkem na průběh onemocnění u všech chlapců s DMD."

Komentář ParentProjectMD: 

Společnost Catabasis Pharmaceuticals zveřejnila nové pozitivní výsledky po 24 a 36 týdnech, dokládající účinnost léčby s perorálním podáváním edasalonexentu v dávce 100 mg / kg / den v otevřené, rozšířené části studie MoveDMD fáze 2. PPMD je nadšená, že má edasalonexent pozitivní účinky na funkci svalů. 

 

Kongres a tiskové zprávy 

World Muscle Society 2017 

Ve znamení uznání pokroku výzkumu pro léčbu DMD  

Co se tam dělo?

Je to už mnoho let, co jsem měla naposled příležitost navštívit konferenci Světové svalové společnosti a vidím, jak se věci změnily! PPMD zde má silné zastoupení každý rok. Letos jsem měla to potěšení, být zde spolu s Kathi Kinnett.   

Letos to byl již 22. Mezinárodní kongres Světové svalové společnosti (WMS). Je to každoroční setkání, které sdružuje špičkové nervosvalové lékaře, akademiky, vědce a vedoucí pracovníky z celého světa. Témata zde prezentovaná prezentují dosažené pokroky a upozorňují na nemoci nervosvalového spektra. Stručně řečeno, pro celý klinický i výzkumný svět je toto setkání „velká věc“. Je to takový šampionát nervosvalové komunity.   

Když jsem byla na WMS naposledy, bylo tu na téma Duchennova svalová dystrofie asi tak 20 plakátů a pár ústních prezentací. Pamatujte, že jde o konferenci na téma nervosvalových poruch.

Dneska – tj. první ze tří dnů WMS –uvidíme 3 posterové sekce, 2 z toho běží současně; a odprezentováno bude dalších více než 100 plakátů. Na téma DMD – první den konference!

Meeting podporuje 15 farmaceutických firem v roli sponzorů a prezentují zde i své výsledky; 6 z nich se zaměřuje na DMD.   

A v každé sekci nalezneme několik prezentací na téma DMD.   

Naše kalendáře jsou plné termínů setkání s partnery, kteří jsou nadšeni, že s naší komunitou spolupracují a touží urychlit postup v oblasti výzkumu a vývoje léčby. 

Tiskové zprávy z WMS na webu PPMD

- Catabasis - Catabasis Pharmaceuticals --pozitivní výsledky od Open-Label rozšíření fáze 2 MoveDMD ® --hodnocení Edasalonexentu u Duchennovy svalové dystrofie; plány na zahájení klinické zkoušky fáze 3 v prvním pololetí 2018

http://community.parentprojectmd.org/profiles/blogs/catabasis-reports-positive-results-from-open-label-extension-of-m

- Santhera - Santhera prezentuje data a hostí sympozium o respiračním funkčním poklesu u Duchennovy svalové dystrofie

https://www.pharmiweb.com/pressreleases/pressrel.asp?ROW_ID=245300

- Summit – Summit upozorňuje na důležité údaje o validaci biomarkerů DMD https://globenewswire.com/news-release/2017/10/04/1140560/0/en/Summit-Highlights-DMD-Biomarker-Validation-Data-at-22nd-WMS-Congress.html

- Capricor - Capricor Therapeutics představuje pozitivní šestiměsíční výsledky u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií

https://www.prnewswire.com/news-releases/capricor-therapeutics-presents-positive-six-month-results-in-duchenne-muscular-dystrophy-at-world-muscle-society-international-congress-300530703.html

 

Webinář PPMD a Nemocnice Nationwide:                 

Genová terapie 2 

Na podzim PPMD představuje řadu webinářů zaměřených na genovou terapii. Webové semináře jsou pořádány s firmami a institucemi, které genové terapie pro pacienty s DMD vyvíjejí. Také terapie na bázi mikro-dystrofinu a genová editace technologií CRISPR / Cas9 se běžně označují jako genové terapie, a patří do webinářového seriálu.   

Druhý seminář v této sérii se uskutečnil 6. září. Dr. Jerry Mendell z Nationwide Children's Hospital představil a diskutoval o nadcházející studii genové terapie. Řeč byla o designu studie, kritériích pro účast / vyloučení a časových horizontech.

Otázky, které se nevešly do webináře, jsou pro zajímavost uvedeny níže.

O ÚČASTI 

1. Proč není exon 12 vhodný pro tuto terapii?

Pokud provedeme expresi mikrodystrofinového genu (který exon 12 obsahuje), a exon 12 chybí, mohla by po dodávce genu nastat imunitní reakce, která by mohla přínos ohrozit. 

2. Je vhodný Exon 70?

Exon 70 vhodný není - ze stejného důvodu jako exon 12. Tj. Pokud provedeme expresi genu pro mikrodystrofin (který obsahuje exon 70), a exon 70 chybí, mohli bychom získat imunitní odpověď. 

3. A co chlapci, kteří jsou mimo rozsah exonů 18-58…, a mají např. stop kodon u exonu 11?

To opět nahrává vzniku imunitní odpovědi, protože stop kodon u exonu 11 nedovolí expresi nad rámec mutace predisponující k neúplné expresi v části genu s exony 12 až 17, což je oblast citlivá na vznik imunitní odpovědi.

4. Můj má 2 roky a má mutaci v exonu 9. Kdy uvažují o začátku studie pro tyto exony? 

Věříme, že pokud budeme v první klinické studii úspěšní, můžeme zažádat FDA, aby nás nechala léčit i pacienty mimo povolený rozsah /exony 18-58/. Před studií lze stěží dát konkrétní odpověď s přesností na měsíce. Ale jsme optimističtí – myslíme si, že to bude včas na to, aby se pomohlo chlapcům, kteří jsou nyní dvouletí. 

5. Můj syn byl diagnostikován letos, ve věku 8 let, a má nesmyslnou mutaci a středně těžkou svalovou dystrofii. Budete přijímat pacienty z Kanady? 

Léčba 8letých pacientů s nesmyslnou mutací a středně pokročilým klinickým obrazem je rozhodně zajímavá. Mírnější klinický průběh naznačuje, že jim zůstává více svalů. Více svalů, do kterých mohou lze dodat geny, potenciálně znamená i lepší výsledek. Léčba chlapce v tomto věku a s tímto klinickým obrazem bude vyžadovat další žádost u FDA, protože současná horní věková hranice pro studie je 7 let. Jsme otevření i k léčbě chlapců z Kanady.

6. Byla by tahle genová terapie účinná i pro nesmyslnou mutaci, která vede k předčasnému stop kodonu v exonu 30?

Na základě experimentální práce u mdx myší, které mají stop kodon v exonu 23, věříme, že dodání genů bude fungovat i u pacientů se stop kodonem v exonu 30. Plánujeme léčbu chlapců se stop kodony, kteří mají mutace mezi exony 18-58

 O STUDII 

1. Jaký je nejhorší scénář? 

Nejhorší scénář v každé studii je ztráta života nebo vážná nežádoucí událost ohrožující život. 

2. Jaký je nejlepší scénář? 

Nejlepší scénář je, když se do jednoho roku po genovém přenosu ukáže, že vzdálenost v testu chůze na 100 m dosahuje 90% předpokladu. V naší studii v testu chůze na 100 m nikdo z chlapců s DMD v žádném věku této úrovně výkonu nedosáhl. U mladé kohorty, která se účastní téhle studie, by jednoznačným dokladem účinnosti bylo jednobodové zlepšení v testu Bailey-III u 5 z 6 účastníků. To by bylo jasné znamení účinnosti. 

3. Jak se vybírají účastníci studie? Vyhledáváte je nebo vás musí sami oslovit? 

Je několik cest ke vstupu do studie. Když jsou stanovena kritéria pro vstup do studie (jak je tomu u této studie), hledáme naší klinice pro léčbu svalové dystrofie /Nationwide Children's Hospital/ pacienty, kteří kritéria pro zařazení splňují. Také zasíláme oznámení ředitelům středisek pro péči o pacienty s DMD, certifikovaných PPMD ​​(nyní je 16 certifikovaných středisek, ​​poskytujících komplexní péči o osoby s DMD). Dáme vědět, že přijímáme pacienty a informujeme o kritériích pro zápis. Stejné informace jsou poskytovány na webových stránkách Nationwide Children's Hospital v rámci Centra pro genovou terapii. Pacientům, kteří přímo kontaktují naše středisko prostřednictvím e-mailu nebo telefonu, se snažíme zajistit telekonferenci s naší odbornou sestrou a koordinátorem studie, abychom se pokusili získat všechny nezbytné informace k zápisu pacienta. 

4. Je účast syna ve studii inhibice myostatinu ve vztahu k této studii problém?

Pokud by byla myostatinová léčba dodávána do těla prostřednictvím genové distribuce, nebyl by to možný kandidát. Pokud by to byla studie protilátky nebo léku, který by pouze blokoval dráhu myostatinu, mohl by být kandidátem po 6 měsících na vyprchání látky. 

5. V této první studii bude celkem 12 kluků - 6 z každé věkové kohorty? Rozumím tomu správně? 

Naším záměrem je zapsat 12 chlapců ve dvou různých věkových skupinách (4 až 7 let a 3 měsíce až 3 roky) – ano 6 v každé věkové skupině. 

6. Jaký je numerický rozdíl mezi klinickou dávkou a nejvyšší dávkou? 

Máme v úmyslu zahájit studii s dávkou viru (nesoucího gen) 2krát 10 na čtrnáctou vg / kg, kterou označujeme jako terapeutickou, protože jsme s ní měli velmi dobré výsledky u pokusných zvířat. Ponecháme otevřenou i možnost jít do vyšší dávky, pokud na terapeutickou dávku nezískáme odpověď. Vysoká dávka je 6krát 10 na čtrnáctou vg / kg viru nesoucího gen. 

7. Jak se tahle studie liší od studie, která ve Francii proběhla u psů? 

Studie v psím modelu DMD, kterou provádí Francouzi ve spolupráci s University of London, je velmi podobná strategii, kterou používáme. Jejich studie ve velkém zvířecím modelu a přínosy jsou velmi slibné a zvyšují naději na úspěch i pro náš přístup. 

8. Pokud by se ukázalo, že tato studie funguje podle očekávání, je nutné mít k dispozici ještě i placebovou studii?

To je vždycky náročná otázka. Vždy, když je to možné, upřednostňujeme u první klinické studie s lidskými pacienty, aby to nebyla placebem kontrolovaná studie. Chceme, aby se zabránilo potřebě vícenásobných biopsií a odběrů krve, které by se týkaly léčené skupiny. Rovněž jsme znepokojeni tím, že bychom propásli možnost léčit pacienty co nejdříve, abychom dosáhli co nejlepších výsledků. Nicméně placebem kontrolované studie jsou často považovány za silnější důkaz a sponzorské nadace nebo NIH zařazení placebo skupiny často upřednostňují. Nejupřímnější odpověď je, že je-li zkouška přesvědčivě úspěšná, je pravděpodobné, že výsledky budou pro to, co FDA označuje jako urychlené schválení přijaty. Ale předtím, než může být gen přijat jako hotová léčba, bude muset být studie provedena v multioborovém prostředí, a to může vyžadovat i placebo skupinu. 

9. Je hodnocená funkce srdce? 

Postižení srdce je u DMD stěžejní a cílem naší klinické studie je srdeční funkce zlepšit. Během tohoto testu se bude srdce kontrolovat opakovaně. Navrhli jsme gen, který dodáváme tak, aby měl v srdci dobrou expresi. To jsme při přípravě na klinické hodnocení prokázali ve všech našich dílčích experimentálních studiích. 

10. Proč nejsou zahrnuti i starší, nechodící pacienti? 

Když chlapci nechodí, trvá déle a je obtížnější ujistit se, že je léčba prospěšná. Z tohoto důvodu nám zlepšení u chodících chlapců rychleji umožňuje rozšíření studie na velkou skupinu nechodících pacientů. 

11. Může být MRI a MRS užitečné pro porovnávání svalové architektury? 

Technologie MRI a MRS se rychle rozšířila a tyto zobrazovací metody potvrzují poznatky, které vidíme na klinické úrovni. Když budou zjištění doložena i prostřednictvím MRI a MRS bude studie lépe přijata. 

12. Jak dlouho tahle studie trvá? 

Celá délka studie je tři roky včetně bezpečnosti a úplného testování, jak dlouho bude gen fungovat. Často jestliže tento gen funguje krátkodobě, nebude to uspokojivé a my a FDA máme zájem vědět, zda tento efekt bude trvat po dobu tří let. Výsledky tří let jsou lépe přijatelné. 

  O AAV

1. Jak by studie s placebem fungovala, kdyby si chlapci vytvořili protilátky proti viru AAV. Nedostali by virus? 

Během studie hladiny protilátek proti viru monitorujeme. Pokud se hladiny protilátek zvýší a jsou vysoké, zvažujeme potlačení protilátek kortikosteroidy (prednison nebo prednisolon). Je-li studie kontrolována placebem, u pacientů by se protilátky vytvářet neměly. Máme i potenciální způsoby přenosu genu v přítomnosti protilátek, a pokud by byli přítomny u léčených pacientů, nemělo by nás to odradit od léčby u placebové kohorty. 

2. Může profilování NAB (Neutralizing Anti Body) pomoci rozšířit spektrum genové terapie tak, aby imunitní odpověď na primární humorální odpověď mohla být považována za kontrolovanou? 

Neutralizující protilátky proti AAV se kontrolují před zařazením do studie. FDA vydala pokyny pro přípustnou úroveň NAB, která zápis nevylučuje. Samotné profilování nemůže zvýšit počet nebo rozšířit spektrum pacientů, kteří mohou být zařazeni. Pouze odstranění protilátky z krve jedinců vykazujících vysoké titry může před zahájením klinické studie genovou terapii zpřístupnit i těmto pacientům s již existujícími protilátkami. 

JAK TO FUNGUJE 

1. Kolik genových transferů se vyžaduje? Genový transfer se provádí pouze jednou. Jedná se o atribut, který výrazně zastíní jakýkoli jiný typ lékové léčby nebo léčby pro modifikaci genu pomocí oligonukleotidů (např. exon-skipping). 

2. Jsou opravy u delecí snadnější než u jiných mutací?

Opravit deleci nemusí být snadnější. U bodové mutace se stop kodony a bodové mutace bez stop kodonů (missense mutace) je pravděpodobné, že bude lépe reagovat na substituční genovou terapii. Sval je lépe konzervován a klinický účinek je s bodovými mutacemi mírnější. To znamená, že pro obnovení genu je k dispozici lepší sval a také lepší výsledky. U missense mutací, které pouze mírně mění dystrofinový protein, je menší pravděpodobnost, že nastane imunitní odpověď na náhradu genu. 

3. Můžete vysvětlit, zda dělení svalových buněk "ředí" účinek mikrodystrofinu? 

Není to dělení svalových buněk, které ředí účinek nahrazení genů. Dlouhodobá účinnost bude záviset na tom, kolik jader svalového vlákna je příjemcem genu při jeho nahrazení. Čím více jich gen přijme, tím bezpečnější bude dlouhodobá léčba. Abychom to pochopili, je důležité si uvědomit, že svalové buňky se nedělí - v každém svalovém vlákně je více jader. Pokud jádro gen v době přenosu genu nepřijme, pak oblast svalového vlákna spadající k tomuto jádru není chráněna. Mohla by pak projít degenerací. Když k tomu dojde, sval se v této oblasti regeneruje, ale bez genu, který jsme předtím dodali. Pokud gen v době přenosu přijme jen velmi málo jader svalového vlákna, stále více a více segmentů svalového vlákna degeneruje a v průběhu času celé svalové vlákno zanikne. Pokud se to děje opakovaně, není z genové terapie žádný přínos. 

4. Je tato genová terapie účinná i pro LGMD? 

Naši genovou terapii u LGMD testujeme stejně jako u DMD a výsledky zatím nejsou k dispozici. 

  OSTATNÍ 

1. Jaký je váš názor na jiné snahy o léčbu s mikrodystrofinem – např. na SGT001 od společnosti Solid Biosciences? 

Navržená studie společnosti Solid vypadá slibně a gen pro doručení je podobný jako náš. Z veřejného prohlášení, které Solid sdílí, vyplývá, že jejich klinické hodnocení začne až po tom našem a jejich zápisová strategie se také zdá být odlišná. Vzhledem k tomu, že je to soukromá společnosti, budou muset sama zveřejnit další informace.

PPMD

 

Publikační činnost 

Odborný článek

„Tuková embolie po zlomeninách při Duchennově svalové dystrofii - nedávné komplikace - systematický přehled“ 

 Autoři David Feder, 1 Miriam Eva Koch, 1 Beniamino Palmieri, 2 Fernando Luiz Affonso Fonseca, 1 Alzira Alves de Siqueira Carvalho3 Pracoviště 1Pharmakologické oddělení, Faculdade de Medicina do ABC, Santo André, São Paulo, Brazílie; 2 Oddělení všeobecné chirurgie a chirurgických oborů, Univerzita Modena a Lékařská škola Reggio Emilia, Chirurgická klinika, Modena, Itálie; 3Oddělení neurovědy, Faculdade de Medicina do ABC, Santo André, São Paulo, Brazílie

Publikováno dne 10. 10. 2017; Svazek 2017: 13; Stránky 1357-1361 DOI https://doi.org/10.2147/TCRM.S143317  

Souhrn 

Duchennova svalová dystrofie je nejčastějším letálním genetickým onemocněním. Několik klinických studií potvrdilo jak příznivý účinek steroidů na svalovou dystrofii typu Duchenne, tak i známé riziko nežádoucích účinků spojených s jejich každodenním užíváním. Po mnoho let je známo, že steroidy spojené se ztrátou schopnosti chůze u pacientů vedou k obezitě a rovněž poškozují kostní strukturu, což vede ke snížení hustoty kostní dřeně a zvýšenému výskytu fraktur kostí a syndromu tukové embolie. Tato komplikace po zlomeninách je nedostatečně diagnostikovaná. Syndrom tukové embolie je charakterizován poruchou vědomí, respiračním selháním a kožními vyrážkami. Použití steroidů při svalové dystrofii typu Duchenne může mít za následek zlomeniny obratlů, a to i bez předchozího traumatu. Přibližně 25% pacientů se svalovou dystrofií typu Duchenne má zlomeninu dlouhých kostí a u 1% až 22% zlomenin je šance na vývoj syndromu tukové embolie. Vzhledem k tomu, že pacienti se svalovou dystrofií typu Duchenne mají progresivní dysfunkci srdečního a respiračních svalů, může být tuková embolie klinicky nepovšimnuta a může mít za následek zvýšené riziko úmrtí a závažných komplikací. U tukového embolizmu byla navržena různá léčba a preventivní opatření; zatím však neexistuje účinná terapie. Prevence, včasná diagnóza a adekvátní symptomatická léčba mají zásadní význam. Syndrom tukové embolie by měl být u pacientů s DMD se zlomeninami nebo při nevysvětlitelném a náhlém zhoršení respiračních a srdečních příznaků vždy zvážen. 

https://www.dovepress.com/fat-embolism-after-fractures-in-duchenne-muscular-dystrophy-an-underdi-peer-reviewed-article-TCRM